Caspasa-structuur, typen en functies

de caspasen ze zijn effector-eiwitten van de geprogrammeerde celdoodroute of apoptose. Ze behoren tot een familie van sterk geconserveerde cysteïne-afhankelijke en aspartaat-specifieke proteases, waarvan hun naam komt.

Ze gebruiken een cysteïne-residu in hun actieve site als een katalytische nucleofiel om eiwitsubstraten te splitsen met asparaginezuurresiduen in hun structuren en deze functie is cruciaal voor de uitvoering van het apoptotische programma.

Apoptose is een uiterst belangrijke gebeurtenis in multicellulaire organismen, omdat het een belangrijke rol speelt bij het handhaven van de homeostase en de integriteit van weefsels..

De rol van caspases bij apoptose bij aan de kritische processen homeostase en reparatie, en klieving van constructiedelen resulteert in een ordelijke en systematische afbraak van de cel sterven.

Deze enzymen werden voor het eerst beschreven in C. elegans en vervolgens werden de verwante genen gevonden in zoogdieren, waar hun functies werden vastgesteld via verschillende genetische en biochemische benaderingen.

index

• 1 structuur
  • 1.1 Activering
• 2 soorten
• 3 functies
  • 3.1 Apoptotische functies
  • 3.2 Niet-apoptotische functies
  • 3.3 Immuunfunctie
  • 3.4 In celproliferatie
  • 3.5 Andere functies
• 4 Referenties

structuur

Elke actieve caspase is afgeleid van de verwerking en zelfassociatie van twee pro-caspases zymogen precursors. Deze voorlopers zijn tripartiete moleculen met een "slapende" katalytische activiteit en met een molecuulgewicht variërend tussen 32 en 55 kDa.

De drie gebieden zijn bekend als p20 (groot intern centraal domein van 17-21 kDa en met de actieve plaats van de katalytische subeenheid), p10 (C-terminale domein van 10-13 kDa ook wel kleine katalytische subeenheid) en domein DD (dooddomein, 3-24 kDa, bij het N-terminale).

In sommige pro-caspases worden de domeinen p20 en p10 gescheiden door een kleine reeks van spatiëring. De pro-domeinen van de dood of DD aan het N-terminale uiteinde hebben 80-100 residuen die de structurele motieven vormen van de superfamilie die betrokken is bij de transductie van apoptotische signalen..

DD domein op zijn beurt bestaat uit twee subdomeinen, de dood effector (DED) en de caspase recruitment domein (CARD), die zijn gevormd door α-helices 6-7 amfipathische antiparallel interactie met andere eiwitten of hydrofobe door elektrostatische interacties.

Caspasen hebben vele geconserveerde residuen die verantwoordelijk zijn voor de vaststelling van de algemene structuur en zijn interactie met liganden bij montage en verwerking van zymogenen en andere regulerende eiwitten.

Pro-caspases 8 en 10 hebben twee DED-domeinen die in hun pro-domein achter elkaar zijn gerangschikt. De pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 en 12 hebben een CARD-domein. Beide domeinen zijn verantwoordelijk voor de rekrutering van initiator-caspases voor inductiecomplexen van overlijden of ontsteking.

activering

Elke pro-caspase wordt geactiveerd door te reageren op specifieke signalen en door selectieve proteolytische verwerking in specifieke asparaginezuurresiduen. De verwerking eindigt met de vorming van homodimere proteasen die het apoptotische proces initiëren.

De initiator-caspasen worden geactiveerd door dimerisatie, terwijl de effectoren worden geactiveerd door splitsing van de interdomeinen. Er zijn twee routes voor de activering van caspases; het extrinsieke en het intrinsieke.

De extrinsieke route of pathway gemedieerd door de dood-receptor, omvat de deelname van het doodsignaleringscomplex als activatorcomplex voor pro-caspases-8 en 10.

De intrinsieke route of de mitochondriën-gemedieerde route maakt gebruik van apoptosoom als het activerende complex voor pro-caspase-9.

type

Zoogdieren hebben ongeveer 15 verschillende caspases, afkomstig van dezelfde genetische familie. Deze superfamilie omvat andere subfamilies die zijn gecategoriseerd afhankelijk van de positie van de pro-domeinen en hun functies.

Typisch zijn 3 subklassen van caspasen bekend bij zoogdieren:

inflammatoire of groep I-caspasen 1: caspasen grote pro-domein (caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 en caspase-14) een belangrijke rol bij de rijping van cytokinen en bij de ontstekingsreactie.

2-initiator caspasen apoptose of groep II hebben een pro-domein lange (90 aminozuren) die geheel of DED domein (caspase-8 en caspase-10) of een domein caspase recruitment (caspase-2 en caspase-9)

3-Effector caspasen of groep III: bezitten korte pro-domeinen (20-30 aminozuren).

functies

De meeste functies van de individuele caspases zijn opgehelderd door experimenten met genetische silencing of het verkrijgen van mutanten, waarbij voor elk een specifieke functie is vastgesteld..

Apoptotische functies

Hoewel er apoptotische routes onafhankelijk zijn van caspases, zijn deze enzymen cruciaal voor veel van de gebeurtenissen van geprogrammeerde celdood, noodzakelijk voor de juiste ontwikkeling van de meeste systemen van meercellige organismen.

In de apoptotische processen zijn de caspases-initiatoren de caspasen -2, -8, -9 en -10, terwijl onder de effector-caspasen de caspases -3, -6 en -7 zijn.

Hun specifieke intracellulaire doelwitten omvatten eiwitten van de nucleaire lamina en het cytoskelet, waarvan de splitsing de celdood bevordert.

Niet-apoptotische functies

Caspasen spelen niet alleen een apoptotische rol in de cel, omdat de activering van sommige van deze enzymen is aangetoond in de afwezigheid van celdoodprocessen. De niet-apoptotische rol omvat proteolytische en niet-proteolytische functies.

Ze nemen deel aan de proteolytische verwerking van enzymen om celontmanteling te voorkomen; onder zijn doelen zijn eiwitten zoals cytokinen, kinasen, transcriptiefactoren en polymerasen.

Deze functies zijn mogelijk dankzij de post-translationele verwerking van de pro-caspases of hun proteolytische doelen, de ruimtelijke scheiding tussen de enzymen tussen de cellulaire compartimenten of de regulatie door andere effector-eiwitten stroomopwaarts.

Immuunfunctie

Sommige caspasen die betrokken zijn bij de verwerking van de belangrijke factoren in het immuunsysteem, zoals in het geval van caspase-1 verwerking van pro-interleukine-1β aan de IL-1β volwassen, dat is een belangrijke mediator in de ontstekingsreactie vormen.

Caspase-1 is ook verantwoordelijk voor de verwerking van andere interleukines zoals IL-18 en IL-33, die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie en de aangeboren immuunrespons..

In celproliferatie

In veel opzichten zijn caspases betrokken bij celproliferatie, in het bijzonder lymfocyten en andere cellen van het immuunsysteem, waarbij caspase-8 een van de belangrijkste betrokken enzymen is..

Caspase-3 lijkt ook functies te hebben bij de regulatie van de celcyclus, omdat het in staat is om de remmer cycline-afhankelijke kinase (CDK) p27 te verwerken, hetgeen bijdraagt ​​aan de voortgang van inductie van de celcyclus.

Andere functies

Sommige caspasen zijn betrokken bij de voortgang van celdifferentiatie, in het bijzonder van cellen die een post-mitotische toestand binnengaan, hetgeen soms als een onvolledig apoptoseproces wordt beschouwd.

Caspase-3 is van cruciaal belang voor de juiste differentiatie van spiercellen en andere caspasen zijn ook betrokken bij de differentiatie van myeloïden, monocyten en erythrocyten.

referenties

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G.K. (2008). Caspases - Een update. Vergelijkende biochemie en fysiologie, deel B, 151, 10-27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Een decennium van caspases. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Zoogdier-caspases: structuur, activering, substraten en functies tijdens apoptose. Jaaroverzicht van Biochemistry, 68, 383-424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5e druk). Freeman, W. H. & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspasen: dodelijke proteasen. TIBS Reviews, 22, 299-306.
6. Stennicke, H.R., & Salvesen, G. S. (1998). Eigenschappen van de caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.