Domein SH2 Kenmerken, structuur en functies

de SH2-domein (Src Homology 2) is een eiwitdomein dat sterk geconserveerd is in evolutie en aanwezig is in meer dan 100 verschillende eiwitten, waarvan de meest opvallende het oncoproteïne src is, betrokken bij het proces van signaaltransductie in de cel.

De functie van het domein is de binding aan gefosforyleerde tyrosine-sequenties in witte eiwitten; deze unie triggert een reeks signalen die de expressie van genen regelen. Dit domein is ook gevonden in het enzym tyrosinefosfatase.

Over het algemeen worden SH2-domeinen gevonden samen met andere domeinen die zijn geassocieerd met signaaltransductieroutes. Een van de meest voorkomende interacties is de verbinding met het SH2- en SH3-domein, die betrokken lijkt te zijn bij het reguleren van de interactie met proline-rijke sequenties..

De eiwitten kunnen een enkel SH2-domein of meer dan één bevatten, zoals het geval is met het GAP-eiwit en de p85-subeenheid van fosfoinositol-3-kinasen..

Het SH2-domein is wijd bestudeerd door de farmaceutische industrie om geneesmiddelen te genereren voor het bestrijden van ziekten zoals kanker, allergieën, auto-immuunziekten, astma, AIDS, osteoporose, onder anderen..

index

• 1 Kenmerken
• 2 Structuur
• 3 functies
• 4 Evolutie
• 5 Klinische implicaties
  • 5.1 Lymfoproliferatief gekoppeld aan X
  • 5.2 Agammaglobulinemie gekoppeld aan het X-chromosoom
  • 5.3 Noonan-syndroom
• 6 Referenties

features

Het SH2-domein bestaat uit ongeveer 100 aminozuren verbonden met katalytische domeinen. Het meest voor de hand liggende voorbeeld zijn de tyrosine kinase enzymen, die verantwoordelijk zijn voor het katalyseren van de overdracht van een fosfaatgroep van ATP naar tyrosine aminozuurresiduen..

Daarnaast zijn SH2-domeinen gemeld in niet-katalytische domeinen zoals crk, grb2 / sem5 en nck.

SH2-domeinen zijn aanwezig in hogere eukaryoten en er is gesuggereerd dat ze ook in gist verschijnen. Met betrekking tot bacteriën, in Escherichia coli er is een module gerapporteerd die doet denken aan SH2-domeinen.

Het src-eiwit is het eerst ontdekte tyrosinekinase, dat bij mutatie waarschijnlijk betrokken is bij de regulatie van kinaseactiviteit en ook bij het bevorderen van de interacties van deze eiwitten met andere componenten in de cel..

Na de ontdekking van de domeinen in het scr-eiwit, werd het SH2-domein geïdentificeerd in een groot aantal zeer gevarieerde eiwitten, waaronder proteïnetyrosinekinasen en transcriptiefactoren.

structuur

De structuur van het SH2-domein is onthuld door het gebruik van technieken zoals röntgendiffractie, kristallografie en NMR (nuclear magnetic resonance), waarbij gemeenschappelijke patronen worden gevonden in de secundaire structuur van de bestudeerde SH2-domeinen..

Het SH2-domein heeft vijf sterk geconserveerde motieven. Een generiek domein bestaat uit een centrum van β-vellen met kleine aangrenzende delen van antiparallelle β-vellen, geflankeerd door twee α-helix.

De aminozuurresiduen aan één zijde van het blad en in het N-terminale gebied aA zijn betrokken bij de coördinatie van de binding van de peptiden. De rest van de kenmerken van de eiwitten is echter vrij variabel tussen de onderzochte domeinen.

In het eindkoolstofgedeelte wordt een isoleucineresidu gevonden in de derde positie en vormt een hydrofobe holte op het oppervlak van het SH2-domein.

Een belangrijk kenmerk is het bestaan ​​van twee regio's, elk met een bepaalde functie. De zone gelegen tussen de eerste a-helix en de P-sheet is de fosfotyrosine-herkenningsplaats.

Ook vormt het gebied tussen de β-sheet en de α-helix van de terminale koolstof een regio die verantwoordelijk is voor interactie met de terminale koolstofresten van fosfotyrosine.

functies

De functie van het SH2-domein is de herkenning van de fosforyleringstoestand in de aminozuurtyrosineresiduen. Dit fenomeen is cruciaal in de transductie van signalen, wanneer een molecuul aan de buitenkant van de cel wordt herkend door een receptor in het membraan en in de cel wordt verwerkt.

Signaaltransductie is een uiterst belangrijke gebeurtenis in regulatie, waarbij de cel reageert op veranderingen in zijn extracellulaire omgeving. Dit proces vindt plaats dankzij de transductie van externe signalen in bepaalde moleculaire boodschappers via het membraan.

Tyrosinefosforylering leidt tot de sequentiële activering van eiwit-eiwit-interacties, wat resulteert in een verandering in genexpressie of veranderde cellulaire respons.

Eiwitten die SH2-domeinen bevatten, zijn betrokken bij regulatorische routes die verband houden met essentiële cellulaire processen, zoals herschikking van het cytoskelet, homeostase, immuunreacties en ontwikkeling.

evolutie

De aanwezigheid van het SH2-domein is gerapporteerd in het primitieve eencellige organisme Monosiga brevicollis. Er wordt gedacht dat dit domein evolueerde als een invariante signaleringseenheid met het voorkomen van tyrosinefosforylatie.

Er wordt gespeculeerd dat de voorouderlijke dispositie van het domein diende om de kinasen naar hun substraten te sturen. Dus, met de toename in complexiteit in organismen, hebben SH2-domeinen nieuwe functies verworven in de loop van de evolutie, zoals de allosterische regulatie van het katalytische domein van de kinasen.

Klinische implicaties

Lymfoproliferatief gekoppeld aan X

Van sommige gemuteerde SH2-domeinen is vastgesteld dat ze ziekten veroorzaken. Mutaties in het SH2-domein in SAP veroorzaken X-gekoppelde lymfoproliferatieve ziekte, die een hoge toename in gevoeligheid voor bepaalde virussen veroorzaakt en dus een ongecontroleerde proliferatie van B-cellen optreedt.

De proliferatie wordt gegenereerd omdat de mutatie van de SH2-domeinen fouten veroorzaakt in de signaalroutes tussen B- en T-cellen, wat leidt tot virale infecties en ongecontroleerde groei van B-cellen. Deze ziekte heeft een hoog sterftecijfer.

Agammaglobulinemie gekoppeld aan het X-chromosoom

Evenzo zijn mutaties in het SH2-domein van Bruton-proteïnekinase verantwoordelijk voor een aandoening die agammaglobulinemie wordt genoemd.

Deze aandoening is gekoppeld aan het X-chromosoom, wordt gekenmerkt door het ontbreken van B-cellen en een sterke afname van immunoglobulineconcentraties.

Noonan-syndroom

Ten slotte zijn mutaties in het N-terminale gebied van het SH2-domein in het proteïnetyrosinefosfatase 2 de oorzaak van het Noonan-syndroom..

Deze pathologie wordt voornamelijk gekenmerkt door hartziekten, een korte gestalte door afgenomen groeisnelheid en gezichts- en skeletafwijkingen. Bovendien kan de aandoening mentale en psychomotorische retardatie vertonen in een kwart van de onderzochte gevallen.

referenties

1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J.L. (2007). biochemie. Ik draaide achteruit.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domeinen: modulatoren van niet-receptor tyrosinekinase-activiteit. Huidige mening in de structurele biologie, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh-domeinen: structuur, mechanismen en toepassingen. Springer.
4. Sawyer, T.K. (1998). Src-homologie-2-domeinen: structuur, mechanismen en geneesmiddelontdekking. Peptide Science, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3-signalerende eiwitten. Huidige mening over genetica en ontwikkeling, 4(1), 25-30.