p53 (eiwit) structuur, functies, celcyclus en ziekten

p53 is een apoptose-bevorderend eiwit dat fungeert als een sensor van cellulaire stress in reactie op hyperproliferatieve signalen, DNA-schade, hypoxie, verkorting van telomeren en andere.

Het gen werd aanvankelijk beschreven als een oncogen, gerelateerd aan verschillende soorten kanker. Nu is bekend dat het de capaciteit heeft om tumoren te onderdrukken, maar dat het ook essentieel is voor celoverleving, inclusief kankercellen.

Het heeft de mogelijkheid om de celcyclus, waardoor de cel aan te passen en te overleven pathologische defecten of wanneer onomkeerbare schade is, kan de cel zelfmoord leiden door apoptose of "veroudering" die de celdeling stopt.

Het p53-eiwit kan een aantal verschillende cellulaire processen positief of negatief reguleren, waarbij homeostase onder standaardomstandigheden wordt gehandhaafd.

Gecatalogiseerd als een transcriptiefactor, werkt p53 door het reguleren van de transcriptie van het gen dat codeert voor de van cycline afhankelijke kinase p21, verantwoordelijk voor het reguleren van celcyclusinvoer.

Onder normale omstandigheden, cellen hebben een lage p53 en dit alvorens te worden geactiveerd, wordt de interactie met MDM2-eiwit dat fungeert als ubiquitine-ligase-kenmerk voor degradatie in proteasomen.

Over het algemeen genereert de stress veroorzaakt door DNA-schade een toename in de fosforylatie van p53, waardoor de binding van het MDM2-eiwit wordt verminderd. Dit leidt tot een toename van de p53-concentratie, waardoor het als een transcriptionele factor kan werken.

P53 bindt aan DNA om zijn functie uit te oefenen als een transcriptionele factor, die de transcriptie van genen remt of bevordert. Alle DNA-plaatsen waaraan het eiwit bindt, bevinden zich in het 5'-gebied van de consensussequenties.

index

• 1 structuur
• 2 functies
• 3 celcyclus
• 4 Ziekten
  • 4.1 Li-Fraumeni-syndroom
• 5 Referenties

structuur

De structuur van het p53-eiwit kan worden onderverdeeld in 3 regio's:

(1) Een amino-terminus, die het gebied van transcriptionele activering bezit; het bevindt zich 4 van de 6 bekende fosforylatieplaatsen voor de regulatie van het eiwit.

(2) Een centraal gebied, dat blokken bevat van sterk geconserveerde sequenties waarin de meeste van de oncogene mutaties zich bevinden.

Dit gebied is noodzakelijk voor de specifieke binding van p53 aan de DNA-sequenties en het is waargenomen dat daarin ook bindingsplaatsen voor metaalionen aanwezig zijn, die de conformationele rangschikkingen van het eiwit lijken te behouden..

(3) een carboxyl-terminus, die oligomerisatie en nucleaire lokalisatiesequenties bevat; in dit uiterste zijn twee andere fosforylatieplaatsen gelokaliseerd. Deze regio is door wetenschappers beschreven als de meest complexe van p53.

Het carboxyl-uiteinde van p53 bevat een regio die de specifieke bindingscapaciteit van p53 ten opzichte van DNA negatief reguleert.

Binnen het p53-eiwit zijn er vijf domeinen die zijn geconserveerd van de amfibieën tot de primaten; één gelegen aan het amino-uiteinde en de andere vier binnen het centrale gebied.

functies

Twee mogelijke functies voor het p53-eiwit zijn gerapporteerd; de eerste bevordering celdifferentiatie en het tweede punt van de genetische controle van de celcyclus in respons op DNA schade.

Het p53-eiwit induceert in B-lymfocyten de differentiatie van vroege stadia tot gevorderde stadia, neemt deel aan de rangschikking van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex.

p53 wordt aangetroffen in hoge niveaus in de zaadbalkjes van de testikels, met name in die cellen in het pachytenstadium van meiose, op welk moment de celtranscriptie stopt.

In eicellen en vroege embryo's van Xenopus Iaevis er zijn ook hoge concentraties van het p53-eiwit, wat suggereert dat het een cruciale rol zou kunnen spelen bij de vroege ontwikkeling van embryo's.

Experimenten uitgevoerd met genetisch gemodificeerde muizen, waarvoor het p53-eiwitgen was verwijderd, geven aan dat de expressie niet essentieel is voor de vroege stadia van embryogenese, maar het heeft wel een belangrijke rol bij de ontwikkeling van muizen..

P53 wordt geactiveerd door DNA-schade veroorzaakt door hoge bestraling met UV-licht, ioniserende straling, mitomycine C, etoposide, door de introductie van restrictie-enzymen DNA in celkernen en zelfs DNA-transfectie in situ.

Celcyclus

Als DNA-schade niet wordt hersteld vóór replicatieve synthese of mitose, kunnen mutagene laesies worden verspreid. p53 speelt een fundamentele rol als een detector van schade in het genoom en de bewaker van de G1-fase in de celcyclus.

Het p53-eiwit regelt de voortgang van de celcyclus hoofdzakelijk door de activering van 3 genen: AT, p53 en GADD45. Deze maken deel uit van een signaaltransductiepad dat de celcyclus stopt na DNA-schade.

Het p53-eiwit stimuleert transcriptie van het gen p21, dat bindt aan de G1 / S CDK complexen, E / CDK2, S-Cdk en cycline D en remt de activiteiten, waardoor hypophosphorylation van pRb (retinoblastoom eiwit ) en daarmee de arrestatie van de celcyclus.

Het p53-eiwit neemt deel aan de inductie van transcriptie van p21Wafl, wat resulteert in het stoppen van de celcyclus in G1. Het kan ook bijdragen aan de stopzetting van de cyclus in G2, door de transcriptie van GADD45, p21, 14-3-3 te induceren en door de transcriptie van cycline B te onderdrukken..

De biochemische routes betrokken bij de stopzetting van de G2-fase van de celcyclus worden gereguleerd door CdC2, dat vier transcriptiedoelen heeft: p53, GADD45, p21 en 14-3-3.

De toegang tot mitose wordt ook gereguleerd door p53, omdat dit eiwit de expressie van het cycline B1-gen en het Cdc2-gen negatief regelt. De vereniging van beiden is noodzakelijk om mitose binnen te gaan, er wordt aangenomen dat dit gebeurt om ervoor te zorgen dat de cellen niet ontsnappen aan de initiële blokkade.

Een andere afhankelijk mechanisme is de verbinding tussen p53 en p21 kernantigeen van prolifererende cellen (PCNA), waarbij dit de belangrijkste complementaire DNA polymerase subunit replicatieve die noodzakelijk zijn voor de synthese en DNA reparatie.

ziekten

P53 eiwit is geclassificeerd als "hoedster van het genoom", "Death Star", "good cop, bad cop", "acrobaat het ontstaan ​​van tumoren," onder anderen, omdat het een belangrijke rol in beide ziekten en kanker speelt.

Kankercellen zijn meestal veranderd en hun overleving en proliferatie zijn afhankelijk van veranderingen in de p53-gecontroleerde routes.

De meest voorkomende veranderingen die in menselijke tumoren worden waargenomen, worden gevonden in het DNA-bindingsdomein van p53, waardoor het vermogen om als een transcriptionele factor te fungeren wordt onderbroken..

Moleculaire en immunohistochemische analyse van patiënten met borstkanker hebben een afwijkende ophoping van p53-eiwit in het cytoplasma van de tumorcellen buiten hun normale plaats (kern) aangetoond, hetgeen suggereert enkele functionele / conformationele inactivering eiwit.

De abnormale accumulatie van het p53-eiwit van de MD3-eiwitregulator wordt waargenomen in de meeste tumoren, vooral sarcomen.

Het virale E6-eiwit tot expressie gebracht door HPV bindt specifiek aan het p53-eiwit en induceert de afbraak ervan.

Voor onderzoekers blijft het p53-eiwit een paradigma, omdat de meeste puntmutaties leiden tot de synthese van een stabiel, maar "inactief" eiwit in de kern van tumorcellen.

Li-Fraumeni-syndroom

Zoals gezegd speelt het p53-eiwit een cruciale rol bij de ontwikkeling van meerdere soorten kanker en families van patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom hebben aanleg voor veel van hen.

Het Li-Fraumeni-syndroom werd voor het eerst beschreven in 1969. Het is een erfelijke genetische aandoening waarvan het onderliggende mechanisme te maken heeft met verschillende kiemlijnmutaties in het p53-gen, die uiteindelijk verschillende soorten kanker bij mensen produceren..

Aanvankelijk werden deze mutaties geacht verantwoordelijk te zijn voor bottumoren en weke delen sarcomen, evenals voor premenopauzaal mammacarcinoom, hersentumoren, neo-corticale carcinomen en leukemieën; allemaal bij patiënten van verschillende leeftijden, van jongeren tot volwassenen.

Op dit moment hebben talrijke studies aangetoond dat deze mutaties ook de oorzaak zijn van melanomen, maag- en longtumoren, pancreascarcinomen, onder andere.

referenties

1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). De paradox van p53: wat, hoe en waarom? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
2. Chen, J. (2016). De celcyclusafleider en de apoptotische functie van p53 in Tumor-initiatie en -progressie. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
3. Henegouwen, P., & Wiman, K. (2005). 25 jaar onderzoek p53 (1e ed.). New York: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Wild-type p53 is een bepalingspunt voor de celcyclus dat volgt na bestraling. Natl. Acad. Sci., 89(Augustus), 7491-7495.
5. Levine, A. J., & Berger, S.L. (2017). Het samenspel tussen epigenetische veranderingen en het p53-eiwit in stamcellen. Genen en ontwikkeling, 31, 1195-1201.
6. Prives, C., & Hall, P. (1999). De p53-route. Journal of Pathology, 187, 112-126.
7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Het p53-tumorsuppressoreiwit: evaluatie van de ontmoeting. Genen en ontwikkeling, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Germline TP53-mutaties en Li-Fraumeni-syndroom. Menselijke mutatie, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E.R., & Brown, K.A. (2015). p53: Bescherming tegen tumorgroei buiten effecten op celcyclus en apoptose. Kanker onderzoek, 75(23), 5001-5007.