Wat is haploinsufficiëntie? (met voorbeelden)

de haploinsufficiëntie is een genetisch fenomeen waarbij een individu met een enkel dominant allel een abnormaal fenotype tot expressie brengt dat niet kenmerkend is voor dat kenmerk. Het is daarom een ​​uitzondering op de klassieke relaties van dominantie / recessiviteit.

In zekere zin is het anders dan onvolledige dominantie, aangezien het haplo-voldoende de eigenschap niet manifesteert als een tussenvorm tussen de uitersten van het karakter. Haplo-insufficiëntie is het gevolg van veranderde of onvoldoende expressie van het product gecodeerd door het solitaire functionele allel.

Het is dan een allele aandoening die zowel heterozygoten als hemizygoten kan beïnvloeden bij diploïde individuen. Het is een medische term om bepaalde aandoeningen te definiëren, bijna altijd metabole, met een genetische basis. Het is tot op zekere hoogte een onvolledige dominantie met klinische gevolgen.

Alle menselijke wezens zijn hemizygoot voor de genen van het geslacht van het geslachtschromosoom. Mannen, omdat ze een enkel X-chromosoom dragen, naast een Y-chromosoom dat niet homoloog is aan het vorige.

Vrouwen, want hoewel ze twee exemplaren van het X-chromosoom dragen, is er maar één functioneel in elke cel van hun organisme. De andere wordt geïnactiveerd door genetische silencing, en daarom in het algemeen genetisch inert.

Echter, mensen niet haploinsufficient voor het X-chromosoom genen uitgevoerd andere manier hemizygoot (nietseksuele) voor een bepaald gen te worden is het bezit van een bepaald allel op een specifieke locus op een chromosoom, en een deletie daarvan in het homologe paar.

Haplo-insufficiëntie is geen mutatie. Echter, een mutatie in het gen in kwestie beïnvloedt de fenotypische gedrag in een heterozygote haploinsuficiente als enige functionele allel van het gen is niet voldoende om de normaliteit van de drager te bepalen. Haploinsufficiënties zijn over het algemeen pleiotropisch.

index

• 1 Haplo-insufficiëntie in heterozygoten
• 2 Haploinsufficiëntie bij hemizygoten
• 3 Oorzaken en gevolgen
• 4 Referenties

Haplo-insufficiëntie in heterozygoten

Monogene eigenschappen worden bepaald door de expressie van een enkel gen. Dit zijn de typische gevallen van allelische interactie, die, afhankelijk van de genetische samenstelling van het individu, een unieke manifestatie zal hebben - bijna altijd van alles of niets.

Dat wil zeggen, de dominante homozygoten (AA) en de heterozygoten (Aa) zal het wilde (of "normale") fenotype laten zien, terwijl de recessieve homozygoten (aa) zal het mutante fenotype laten zien. Het is wat we een dominante allele interactie noemen.

Wanneer de dominantie onvolledig is, is de heterozygote eigenschap intermediair als een gevolg van een verminderde genetische dosis. Bij haplo-ontoereikende heterozygoten laat een dergelijke deficiënte dosis niet toe om op een normale manier de functie uit te voeren die het product van het gen zou moeten vervullen.

Deze persoon zal het fenotype van zijn heterozygositeit voor dit gen als een ziekte laten zien. Veel autosomaal dominante ziekten voldoen aan dit criterium, maar niet aan alle.

Dat wil zeggen, de dominante homozygote zal gezond zijn, maar individuen met een andere genetische samenstelling zullen dat niet doen. In de dominante homozygoot is normaliteit de gezondheid van het individu; in heterozygoot zal de manifestatie van de ziekte dominant zijn.

Deze schijnbare tegenstrijdigheid is een gevolg simpelweg van het schadelijke (klinische) effect op het individu van een gen dat niet op adequate niveaus tot expressie wordt gebracht..

Haplo-insufficiëntie bij hemizygoten

De situatie verandert (vanuit het oogpunt van het genotype) in de hemizygoten omdat we spreken van de aanwezigheid van een enkel allel voor het gen. Dat wil zeggen, alsof het een gedeeltelijk haploïde voor die locus of groep van loci was.

Dit kan gebeuren, zoals reeds vermeld, in dragers van deleties of dragers van dimorfe geslachtschromosomen. Het effect van de verlaagde dosering is echter hetzelfde.

Er kunnen echter gevallen iets ingewikkelder zijn. Bijvoorbeeld, in het Turner-syndroom dat vrouwen presenteert met slechts één X-chromosoom (45, XO), lijkt de ziekte het gevolg te zijn van de hemizygote fenotypische toestand van het X-chromosoom.

Integendeel, hier is de haplo-insufficiëntie te wijten aan de aanwezigheid van een paar genen die zich normaal gedragen als pseudo-autosomaal. Een van deze genen is het gen SHOX, die normaal ontsnapt aan inactivatie door silencing bij vrouwen.

Het is ook een van de weinige genen die door de X- en Y-chromosomen worden gedeeld, dat wil zeggen dat het meestal een "diploïde" gen is bij zowel vrouwen als mannen..

De aanwezigheid van een mutant allel in dit gen in heterozygote vrouwen, of een deletie (afwezigheid) daarvan bij een vrouw, is verantwoordelijk voor de haplo-insufficiëntie van SHOX. Een van de klinische verschijnselen van de haplo-onvoldoende conditie voor dit gen is korte gestalte.

Oorzaken en gevolgen

Om hun fysiologische rollen te vervullen, moet een eiwit met enzymatische activiteit minstens een actiedrempel bereiken die voldoet aan de behoeften van de cel of het organisme. Anders zal het een tekort veroorzaken.

Een eenvoudig voorbeeld van een deficiënte metabole drempel met dramatisch pleiotrope gevolgen is die van haploinsufficiëntie van telomerase.

Zonder de gecombineerde werking van de expressie van beide allelen van het gen dat codeert voor de daling van telomerase niveaus leidt tot een verandering in het controleren van telomeerlengte. Dit manifesteert zich in het algemeen als degeneratieve stoornissen in het getroffen individu.

Andere eiwitten die geen enzymen zijn, kunnen een tekort veroorzaken omdat ze bijvoorbeeld niet voldoende zijn om een ​​structurele rol binnen de cel te vervullen.

De ribosomapatías bij de mens, bijvoorbeeld uit een aantal aandoeningen die voornamelijk veroorzaakt door veranderingen in ribosoom biogenese of haploinsufficiëntie.

In het laatste geval leidt een afname van de normale niveaus van beschikbaarheid van ribosomale eiwitten tot een algehele verandering in eiwitsynthese. De fenotypische manifestatie van deze uitgesproken disfunctie zal afhangen van het type weefsel of cel dat is aangetast.

In andere gevallen wordt haplo-insufficiëntie veroorzaakt door lage niveaus van eiwitten die niet kunnen bijdragen aan de activering van anderen. Deze vervorming door onvoldoende dosering kan daarom leiden tot een deficiënte metabole toestand, een structureel gebrek dat andere functies beïnvloedt, of de afwezigheid van expressie van andere genen of activiteit van hun producten..

Dit zou voor een groot deel de pleiotrope manifestaties in de klinische syndromen die kenmerkend zijn voor haploinsufficiënties verklaren.

Het product van het gen SHOX, Ondanks de complicaties die voortkomen uit hun verblijf in een complex chromosomaal paar, is dit een goed voorbeeld hiervan. Het gen SHOX is een homeotisch gen, dat is de reden waarom het tekort de normale morfologische ontwikkeling van het individu rechtstreeks beïnvloedt.

Andere haploinsuficiencias worden ontleend chromosomale herschikkingen van het gen drager van het getroffen gebied, zonder mutatie of deletie, aantasten of tenietdoen de expressieniveaus van het gemodificeerde allel.

referenties

1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2^nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, U. K.
2. Cohen, J.L. (2017). GATA2-deficiëntie en Epstein-Barr-virusziekte. Grenzen in immunologie, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Disfunctionele telomeren en hematologische stoornissen. Differentiatie, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
4. Mills, E.W., Green, R. (2017) Ribosomopathieën: er is kracht in aantal. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
5. Wawrocka, A., Krawczynski, M.R. (2018). De genetica van aniridia - eenvoudige dingen worden gecompliceerd. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.