Bèta-amyloïde oorsprong, structuur en toxiciteit

Amyloid Beta (AB) of amyloïde beta-peptide (ABP) is de naam gegeven aan peptiden 39-43 aminozuren en 4-6 kDa molecuulgewicht die producten van het metabolisme van amyloïd precursor eiwit (APP) worden verwerkt door de amyloïdogene route.

De term amyloïde (zetmeeltype) verwijst naar de afzettingen van dit eiwit dat lijkt op de zetmeelkorrels die voor het eerst worden aangetroffen in reserveweefsels van planten. Momenteel is de term geassocieerd met peptiden en eiwitten die een bepaalde morfologie van vezels in het zenuwstelsel aannemen.

De ABP komt overeen met het transmembraan C-terminale segment van het APP-eiwit. Het gen dat codeert voor APP bevindt zich op chromosoom 21 en ondergaat een alternatieve splitsing die resulteert in verschillende isovormen van het eiwit.

De verschillende varianten of isovormen worden door het hele organisme tot expressie gebracht. De overheersende cerebrale isovorm is er een die het remmende domein van serine-proteasen mist.

Kleine hoeveelheden PBL spelen een belangrijke rol bij neuronale ontwikkeling en bij de regulatie van cholinerge transmissie, wat essentieel is in het centrale zenuwstelsel. De abundantie ervan hangt af van een balans tussen de synthese en afbraak ervan, die enzymatisch wordt gecontroleerd.

Een belangrijk deel van de pathofysiologische ziektemerkers congenitale en late Alzheimer betrekking op de ABP, vooral bij de vorming van seniele plaques als gevolg van overmatige afzetting in neurale cellen, klonteren of fibrillaire kluwens en synaptische degeneratie.

index

• 1 Oorsprong
• 2 Structuur
• 3 Toxiciteit
• 4 Referenties

bron

PBL is afkomstig van de enzymatische splitsing van het APP-voorloper-eiwit, dat op hoge niveaus in de hersenen tot expressie wordt gebracht en op een complexe manier snel wordt gemetaboliseerd..

Dit eiwit behoort tot de familie van transmembraan glycoproteïnen van type 1 en zijn functie als vesiculaire treden blijkbaar receptor voor kinesine motor eiwit I. Het is ook betrokken bij de regulering van de synapsen, neuronale cel transport en de export van ijzerionen.

Het APP-eiwit wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum, wordt geglycosyleerd en naar het Golgi-complex gestuurd voor latere verpakking in transportblaasjes die het aan het plasmamembraan afgeven.

Het heeft een enkel transmembraandomein, een lang N-terminaal uiteinde en een klein intracellulair C-terminaal gedeelte. Het wordt op twee verschillende manieren enzymatisch verwerkt: de niet-amyloïdogene route en de amyloïdogene route.

In de niet-amyloïdogene route eiwit APP wordt gesplitst door α- en γ-secretasen membraan snijden van een oplosbaar segment en transmembraan fragment vrijgeven van de C-terminal is waarschijnlijk afgebroken in lysosomen gedeelte. Er wordt gezegd dat het niet-amyloïdogeen is, omdat geen enkele snede aanleiding geeft tot het volledige ABP-peptide.

De amyloïdogene route, aan de andere kant, heeft ook betrekking op de sequentiële werking van β-secretase BACE1 en het γ-secretase-complex, die ook integrale membraaneiwitten zijn..

De splitsing geïnduceerd door a-secretase geeft een eiwitfragment vrij dat bekend staat als sAPPa van het celoppervlak, waardoor een segment van minder dan 100 aminozuren vanaf het C-terminale einde in het membraan wordt ingebracht.

Dit membranale deel wordt gesneden door het P-secretase, waarvan het product meerdere malen kan worden verwerkt door het y-secretase-complex, afkomstig van fragmenten van verschillende lengten (van 43 tot 51 aminozuren).

De verschillende peptiden hebben verschillende functies: sommige kunnen worden getransloceerd naar de kern, en een rol spelen bij genetische regulatie; andere lijken te hebben deelgenomen aan het transport van cholesterol door het membraan, terwijl anderen deelnemen aan de vorming van plaques of agglomeraten, giftig voor neuronale activiteit.

structuur

De primaire aminozuursequentie van het AB-peptide werd ontdekt in 1984 bij het bestuderen van de componenten van de amyloïde plaques van patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Omdat het γ-secretase-complex promiscueuze sneden kan maken in de segmenten die door β-secretase worden vrijgegeven, is er een diversiteit aan ABP-moleculen. Omdat hun structuur niet met gebruikelijke methoden kan worden gekristalliseerd, wordt aangenomen dat ze tot de klasse van intrinsiek ongestructureerde eiwitten behoren.

Modellen verkregen uit studies met behulp van nucleaire magnetische resonantie (NMR) hebben geconstateerd dat veel van de AB-peptiden hebben een secundaire structuur van α-helix vorm die kan leiden tot compactere afhankelijk van de omgeving waarin het zich bevindt.

Omdat ongeveer 25% van het oppervlak van deze moleculen heeft een sterke hydrofobiciteit, is het gebruikelijk semi-stabiele wikkelingen leiden tot p-gevouwen conformaties die een sleutelrol spelen in de aggregatietoestand van dergelijke peptiden.

toxiciteit

De neurotoxische effecten van deze eiwitten zijn geassocieerd met zowel oplosbare vormen als onoplosbare aggregaten. De oligomerisatie intracellulair plaatsvindt en grotere clusters zijn de belangrijkste elementen in de vorming van seniele plaques en neurofibrillaire tangles, belangrijk markers neuropathologie van de ziekte van Alzheimer.

Mutaties in APP genen en de genen die coderen secretase betrokken bij de verwerking, kunnen massieve afzettingen van AB peptide resulteert in verschillende amiloidopatías, waaronder Nederlandse amiloidopatía veroorzaken.

Het is de betrokkenheid van ABP in de afgifte van mediatoren van de ontstekingsreactie en vrije radicalen die schadelijke effecten op het centrale zenuwstelsel tot celdood cascades teweeg te brengen gemarkeerd. Het veroorzaakt ook neuronale overgroei, induceert oxidatieve stress en bevordert de activering van gliacellen.

Sommige vormen van AB-peptide veroorzaken de vorming van salpeterzuur en de overmatige invoer van calciumionen in cellen door de expressie van ryanodinereceptoren in neuronen te verhogen, die uiteindelijk eindigt met celdood.

De accumulatie in de hersenbloedvaten staat bekend als cerebro-amyloïde angiopathie en wordt gekenmerkt door vasoconstrictie en verlies van vasculaire tonus..

Dus, in hoge concentraties, verzwakt de accumulatie van ABP, naast de neurotoxiciteit, de bloedstroom van de hersenstructuur en versnelt neuronale storing.

Omdat ABP precursor eiwit wordt gecodeerd op chromosoom 21, patiënten met het syndroom van Down (trisomie met dit chromosoom), als zij hoge leeftijd bereiken, hoe meer kans om AB peptide gerelateerde ziekten lijden.

referenties

1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Structurele verschillen tussen amyloïde beta-oligomeren. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidatieve stress en het amyloïde beta-peptide bij de ziekte van Alzheimer. Redox Biology, 14, 450-464.
3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Amyloïde beta: structuur, biologie en op structuur gebaseerde therapeutische ontwikkeling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). De cellulaire pathologie geassocieerd met B-amyloïde afzettingen in niet-demente oudere personen. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE en amyloïde-beta peptide-neurotoxiciteit bij de ziekte van Alzheimer. Nature, 382, ​​685-691.
6. Hamley, I.W. (2012). Het Amyloid Beta Peptide: een perspectief van een chemicus in Alzheimer en fibrillisatie. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). De ziekte van Alzheimer: de amyloïde cascade-hypothese. Science, 256 (5054), 184-185.
8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein and Alzheimer's Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Mahdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloïde-bèta: een cruciale factor bij de ziekte van Alzheimer. Medische principes en praktijk, 24 (1), 1-10.
10. Selkoe, D.J. (2001). Clearing the Brain's Amyloid Cobwebs. Neuron, 32, 177-180.
11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Functie van beta-amyloïde in cholesteroltransport: leid tot neurotoxiciteit. The FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.