Ketogenese soorten ketonlichamen, synthese en afbraak

de cetogénesis is het proces waarmee acetoacetaat, β-hydroxybutyraat en aceton worden verkregen, die samen ketonlichamen worden genoemd. Dit complexe en fijn gereguleerde mechanisme wordt uitgevoerd in de mitochondria, van het katabolisme van vetzuren.

Het verkrijgen van de ketonlichamen vindt plaats wanneer het organisme wordt onderworpen aan uitputtende perioden van vasten. Hoewel deze metabolieten meestal in levercellen worden gesynthetiseerd, worden ze gevonden als een belangrijke energiebron in verschillende weefsels, zoals skeletspieren en hart- en hersenweefsels..

Β -hydroxybutyraat en acetoacetaat zijn metabolieten die worden gebruikt als substraten in de hartspier en de niercortex. In de hersenen worden ketonlichamen belangrijke energiebronnen wanneer het lichaam zijn glucosereserve heeft uitgeput.

index

• 1 Algemene kenmerken
• 2 Typen en eigenschappen van ketonlichamen
• 3 Synthese van ketonlichamen
  • 3.1 Voorwaarden voor ketogenese
  • 3.2 Mechanisme
  • 3.3 β-oxidatie en ketogenese zijn gerelateerd
  • 3.4 Regulatie van β-oxidatie en het effect ervan op ketogenese
• 4 Degradatie
• 5 Medische relevantie van de ketonlichamen
  • 5.1 Diabetes mellitus en ophoping van ketonlichamen
• 6 Referenties

Algemene kenmerken

Ketogenese wordt beschouwd als een zeer belangrijke fysiologische functie of metabole route. Over het algemeen wordt dit mechanisme uitgevoerd in de lever, hoewel is aangetoond dat het kan worden uitgevoerd in andere weefsels die in staat zijn vetzuren te metaboliseren..

De vorming van ketonlichamen is het belangrijkste metabolische derivaat van acetyl-CoA. Deze metaboliet wordt verkregen uit de metabole route bekend als β-oxidatie, wat de afbraak van vetzuren is.

De beschikbaarheid van glucose in de weefsels waar β-oxidatie optreedt, bepaalt het metabolische lot van acetyl-CoA. In bepaalde situaties zijn geoxideerde vetzuren bijna volledig gericht op de synthese van ketonlichamen.

Typen en eigenschappen van ketonlichamen

Het belangrijkste ketonlichaam is acetoacetaat of acetoacetic zuur, dat meestal in levercellen wordt gesynthetiseerd. De andere moleculen die de ketonlichamen vormen, zijn afgeleid van het acetoacetaat.

De reductie van acetoazijnzuur geeft aanleiding tot D-β-hydroxybutyraat, het tweede ketonlichaam. Aceton is een moeilijk afbreekbare verbinding en wordt geproduceerd door een spontane reactie van decarboxylatie van acetoacetaat (dus het vereist geen tussenkomst van een enzym), wanneer het in hoge concentraties in het bloed aanwezig is.

De aanduiding van ketonlichamen is volgens afspraak geregeld, omdat strikt genomen het B-hydroxybutyraat geen ketonische functie heeft. Deze drie moleculen zijn oplosbaar in water, wat hun transport in het bloed vergemakkelijkt. De belangrijkste functie ervan is om energie te leveren aan bepaalde weefsels, zoals het skelet en de hartspier.

De enzymen die betrokken zijn bij de vorming van ketonlichamen bevinden zich voornamelijk in de lever en de niercellen, wat verklaart waarom deze twee locaties de belangrijkste producenten van deze metabolieten zijn. De synthese ervan vindt alleen en exclusief plaats in de mitochondriale matrix van cellen.

Zodra deze moleculen zijn gesynthetiseerd, gaan ze de bloedbaan in en gaan naar de weefsels die ze nodig hebben, waar ze worden afgebroken tot acetyl-CoA.

Synthese van ketonlichamen

Voorwaarden voor ketogenese

Het metabolische lot van acetyl-CoA van β-oxidatie hangt af van de metabolische vereisten van het organisme. Dit wordt geoxideerd tot CO₂ en H₂Of via de citroenzuurcyclus of de synthese van vetzuren, als het metabolisme van lipiden en koolhydraten stabiel is in het lichaam.

Wanneer het lichaam de vorming van koolhydraten nodig heeft, wordt oxaloacetaat gebruikt om glucose te produceren (gluconeogenese) in plaats van de citroenzuurcyclus te starten. Dit gebeurt, zoals vermeld, wanneer het lichaam enige onmogelijkheid heeft om glucose te verkrijgen, in gevallen zoals langdurig vasten of de aanwezigheid van diabetes.

Hierdoor wordt het acetyl-CoA dat resulteert uit de oxidatie van vetzuren gebruikt voor de productie van de ketonlichamen.

mechanisme

Het proces van ketogenese vertrekt van de producten van β-oxidatie: acetacetyl-CoA of acetyl-CoA. Wanneer het substraat acetyl-CoA is, omvat de eerste stap de condensatie van twee moleculen, een reactie gekatalyseerd door acetyl-CoA-transferase, om acetacetyl-CoA te produceren.

Acetacetyl-CoA wordt gecondenseerd met een derde acetyl-CoA door de werking van HMG-CoA-synthase, om HMG-CoA (ß-hydroxy-ß-methylglutaryl-CoA) te produceren. HMG-CoA wordt afgebroken tot acetoacetaat en acetyl-CoA door de werking van HMG-CoA-lyase. Op deze wijze wordt het eerste ketonische lichaam verkregen.

Acetoacetaat wordt gereduceerd tot B-hydroxybutyraat door de tussenkomst van B-hydroxybutyraat-dehydrogenase. Deze reactie is afhankelijk van NADH.

Het belangrijkste acetoacetaat ketonlichaam is een β-ketozuur, dat niet-enzymatische decarboxylatie ondergaat. Dit proces is eenvoudig en produceert aceton en CO_2.

Deze reeks reacties geeft dus aanleiding tot de ketonlichamen. Deze oplosbaar in water kunnen gemakkelijk door de bloedbaan worden getransporteerd, zonder de noodzaak om te verankeren aan een albumine-structuur, zoals het geval is voor vetzuren die onoplosbaar zijn in waterig milieu..

Β -oxidatie en ketogenese zijn gerelateerd

Het metabolisme van vetzuren produceert de substraten voor ketogenese, dus deze twee routes zijn functioneel gerelateerd.

Acetoacetyl-CoA is een remmer van vetzuurmetabolisme, omdat het de activiteit van acyl-CoA-dehydrogenase stopt, het eerste enzym van β-oxidatie. Bovendien oefent het ook remming uit op acetyl-CoA-transferase en HMG-CoA-synthase.

Het enzym HMG-CoA-synthase, ondergeschikt gemaakt door CPT-I (enzym betrokken bij de productie van acylcarnitine in P-oxidatie), vertegenwoordigt een belangrijke regulerende rol bij de vorming van vetzuren.

Regulatie van β-oxidatie en het effect op ketogenese

De voeding van organismen reguleert een complex geheel van hormonale signalen. Koolhydraten, aminozuren en lipiden geconsumeerd in het dieet worden afgezet in de vorm van triacylglycerolen in vetweefsel. Insuline, een anabool hormoon, is betrokken bij de synthese van lipiden en de vorming van triacylglycerolen.

Op mitochondriaal niveau wordt β-oxidatie gecontroleerd door de invoer en participatie van sommige substraten in de mitochondriën. Het CPT I-enzym synthetiseert Acyl Carnitine van cytosolic Acyl CoA.

Wanneer het organisme wordt gevoerd, wordt acetyl-CoA-carboxylase geactiveerd en verhoogt citraat de niveaus van CPT I, terwijl de fosforylering ervan afneemt (cyclische AMP-afhankelijke reactie).

Dit veroorzaakt een ophoping van malonyl CoA, dat de synthese van vetzuren stimuleert en hun oxidatie blokkeert, waardoor wordt voorkomen dat een futiele cyclus wordt gegenereerd.

In het geval van vasten, is de activiteit van carboxylase erg laag aangezien de niveaus van het CPT I-enzym zijn verlaagd en het is gefosforyleerd, activerend en bevorderend voor de oxidatie van lipiden, die later de vorming van de ketonlichamen door van acetyl-CoA.

vermindering

Ketonlichamen diffunderen uit de cellen waar ze werden gesynthetiseerd en getransporteerd naar perifere weefsels door de bloedstroom. In deze weefsels kunnen ze worden geoxideerd door de tricarbonzuurcyclus.

In perifere weefsels wordt β-hydroxybutyraat geoxideerd tot acetoacetaat. Vervolgens wordt het onderhavige acetoacetaat geactiveerd door het enzym 3-ketoacyl-CoA-transferase.

Succinyl-CoA fungeert als een CoA-donor die succinaat wordt. Activering van acetoacetaat vindt plaats om te voorkomen dat succinyl-CoA in de citroenzuurcyclus succinaat wordt, met de gekoppelde synthese van GTP door de werking van succinyl-CoA-synthase.

Het resulterende acetoacetyl-CoA ondergaat een thiolitische splitsing die twee acetyl-CoA-moleculen produceert die worden opgenomen in de tricarbonzuurcyclus, beter bekend als de Krebs-cyclus..

De levercellen missen het 3-ketoacyl-CoA-transferase, waardoor wordt voorkomen dat deze metaboliet in deze cellen wordt geactiveerd. Op deze manier wordt gegarandeerd dat de ketonlichamen niet worden geoxideerd in de cellen waar ze zijn geproduceerd, maar dat ze kunnen worden overgebracht naar de weefsels waar hun activiteit vereist is.

Medische relevantie van de ketonlichamen

In het menselijk lichaam kunnen hoge concentraties ketonlichamen in het bloed speciale aandoeningen veroorzaken, die acidose en ketonemie worden genoemd.

De productie van deze metabolieten komt overeen met het katabolisme van vetzuren en koolhydraten. Een van de meest voorkomende oorzaken van een pathologische toestand van ketogenese is de hoge concentratie van azijndicarbonaatfragmenten die niet worden afgebroken door de tricarbonzuuroxidatieroute..

Dientengevolge is er een toename in de niveaus van ketonlichamen in bloed boven 2 tot 4 mg / 100 N en hun aanwezigheid in de urine. Dit resulteert in de verstoring van het intermediaire metabolisme van genoemde metabolieten.

Bepaalde defecten in neuroglandulaire hypofysaire factoren die de afbraak en synthese van ketonlichamen reguleren, samen met stoornissen in het metabolisme van koolwaterstoffen, zijn de oorzaak van de toestand van hypercetonemie..

Diabetes mellitus en ophoping van ketonlichamen

Diabetes mellitus (type 1) is een endocriene ziekte die de productie van ketonlichamen verhoogt. Ontoereikende insulineproductie schakelt het transport van glucose naar de spieren, lever en vetweefsel uit, waardoor het zich ophoopt in het bloed.

De cellen in de afwezigheid van glucose beginnen het proces van gluconeogenese en afbraak van vet en eiwitten om hun metabolisme te herstellen. Als gevolg hiervan nemen de oxaalacetaatconcentraties af en neemt de lipidenoxidatie toe.

Dan is er een ophoping van acetyl-CoA, die in afwezigheid van oxaalacetaat de citroenzuurroute niet kan volgen, waardoor een hoge productie van ketonlichamen ontstaat, kenmerkend voor deze ziekte.

De ophoping van aceton wordt gedetecteerd door zijn aanwezigheid in de urine en de adem van mensen die deze aandoening hebben, en is in feite een van de symptomen die wijzen op de manifestatie van deze ziekte..

referenties

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogenese in astrocyten: karakterisering, regulatie en mogelijke cytoprotectieve rol (Doctoraal proefschrift, Universidad Complutense de Madrid, Publications Service).
2. Devlin, T. M. (1992). Leerboek biochemie: met klinische correlaties.
3. Garrett, R. H., & Grisham, C. M. (2008). biochemie. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, J.D., Mannaerts, G.P., & Foster, D.W. (1977). Een mogelijke rol voor malonyl-CoA bij de regulatie van hepatische vetzuuroxidatie en ketogenese. The Journal of clinical investigation, 60(1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, V. M., & Cuamatzi, O. (2007). Biochemie van metabole processen. Reverte.
6. Nelson, D.L., Lehninger, A.L., & Cox, M.M. (2008). Lehninger-principes van biochemie. Macmillan.
7. Pertierra, A.G., Gutiérrez, C.V., en anderen, C.M. (2000). Basisprincipes van de metabole biochemie. Editorial Tébar.
8. Voet, D., & Voet, J.G. (2006). biochemie. Ed. Panamericana Medical.