Kenmerken van sphingolipiden, functies, groepen, synthese en metabolisme

de sfingolipiden Ze vertegenwoordigen een van de drie belangrijkste lipidenfamilies die aanwezig zijn in biologische membranen. Net als glycerofosfolipiden en sterolen zijn het amfipathische moleculen met een hydrofiel polair gebied en een hydrofoob apolair gebied..

Ze werden voor het eerst in 1884 beschreven door Johann W. L. Thudichum, die drie sfingolipiden (sfingomyeline, cerebrosiden en cerebrosulfatida) behoren tot drie verschillende klassen worden beschreven zijn bekend: fosfoesfingolípidos, glucosfingolipiden neutrale en zure.

In tegenstelling glycerofosfolipiden, sfingolipiden zijn niet gebaseerd op een molecuul glycerol 3-fosfaat als hoofdketen, maar zijn verbindingen afgeleid van sfingosine, een amino-alcohol met een lange koolwaterstofketen gebonden door een amidebinding.

In termen van complexiteit en diversiteit zijn ten minste 5 verschillende soorten basen bekend voor sfingolipiden in zoogdieren. Deze basen kunnen worden gecombineerd met meer dan 20 soorten verschillende vetzuren, met variabele lengten en verzadigingsgraden, naast de meerdere variaties in de polaire groepen die kunnen worden gegeven.

Biologische membranen hebben ongeveer 20% sfingolipiden. Deze hebben gevarieerde en belangrijke functies in cellen, van structurele tot signaaltransductie en besturing van verschillende cellulaire communicatieprocessen.

De verdeling van deze moleculen varieert afhankelijk van de functie van het organel waar ze zich bevinden, maar normaal is de concentratie van sfingolipiden veel hoger in de buitenste monolaag van het plasmamembraan met betrekking tot de interne monolaag en andere compartimenten.

Bij mensen zijn er minstens 60 soorten sphingolipiden. Velen van hen zijn belangrijke componenten van zenuwcelmembranen, terwijl andere belangrijke structurele rollen spelen of deelnemen aan signaaltransductie, herkenning, celdifferentiatie, pathogenese, geprogrammeerde celdood, onder andere..

index

• 1 structuur
• 2 kenmerken
• 3 functies
  • 3.1 -Structurele functies
  • 3.2 - Signaleringsfuncties
  • 3.3 -Als receptoren in het membraan
• 4 groepen sphingolipiden
  • 4.1 Sphingomyelins
  • 4.2 Neutrale glycolipiden of glycosfingolipiden (geen belasting)
  • 4.3 Gangliosides of zure glycosfingolipiden
• 5 Synthese
  • 5.1 Synthese van het ceramideskelet
  • 5.2 Vorming van specifieke sfingolipiden
• 6 Metabolisme
  • 6.1 Verordening
• 7 Referenties

Estructura

Alle sphingolipiden zijn afgeleid van een L-serine, dat is gecondenseerd met een langketenig vetzuur om de sfingoïdebasis te vormen, ook bekend als de lange keten (LCB)..

De meest voorkomende basen zijn sphinganine en sphingosine, die alleen van elkaar verschillen in aanwezigheid van een trans-dubbele binding tussen de koolstofatomen 4 en 5 van het vetzuur van sfingosine.

De koolstofatomen 1, 2 en 3 van sfingosine zijn structureel analoog aan de glycerolkoolstoffen van glycerofosfolipiden. Wanneer een vetzuur is gehecht aan koolstof 2 van sfingosine door amidebindingen, wordt een ceramide geproduceerd, dat een molecuul is dat sterk lijkt op diacylglycerol en dat het eenvoudigste sfingolipide vertegenwoordigt..

De vetzuren met lange keten die de hydrofobe gebieden van deze lipiden vormen, kunnen zeer divers zijn. De lengtes variëren van 14 tot 22 koolstofatomen die verschillende graden van verzadiging kunnen hebben, gewoonlijk tussen koolstofatomen 4 en 5.

Op posities 4 of 6 kunnen ze hydroxylgroepen en dubbele bindingen hebben in andere posities of zelfs vertakkingen als methylgroepen.

features

De ketens van vetzuren gekoppeld door amidebindingen aan ceramiden zijn gewoonlijk verzadigd en hebben de neiging langer te zijn dan die gevonden in glycerofosfolipiden, hetgeen cruciaal lijkt te zijn voor de biologische activiteit van deze.

Een onderscheidend kenmerk van het sfingolipideskelet is dat het een positieve nettolading bij neutrale pH kan hebben, zeldzaam bij lipidemoleculen.

De pKa van de aminogroep is echter laag ten opzichte van een eenvoudig amine, tussen 7 en 8, zodat een gedeelte van het molecuul niet wordt geladen bij fysiologische pH, hetgeen de "vrije" beweging van deze tussen de dubbellagen zou kunnen verklaren..

De traditionele classificatie van sfingolipiden komt voort uit de meerdere modificaties die het ceramidemolecuul kan ondergaan, in het bijzonder met betrekking tot de substituties van de polaire kopgroepen.

functies

Sphingolipiden zijn essentieel bij dieren, planten en schimmels, evenals bij sommige prokaryote organismen en virussen.

-Structurele functies

Sphingolipiden moduleren de fysische eigenschappen van membranen, inclusief hun vloeibaarheid, dikte en kromming. Het moduleren van deze eigenschappen geeft ze ook directe invloed op de ruimtelijke organisatie van membraaneiwitten.

In lipide "vlotten"

In de biologische membranen kunnen dynamische domeinen worden gedetecteerd met minder vloeibaarheid gevormd door moleculen van cholesterol en sfingolipiden, lipidenvlotten genoemd.

Deze structuren komen van nature voor en zijn nauw verwant aan integrale eiwitten, celoppervlakreceptoren en signaaleiwitten, transporters en andere eiwitten met glycosylfosfatidylinositol (GPI) -ankers..

-Signalering functies

Ze hebben functies als signaleringsmoleculen die werken als tweede boodschappers of als uitgescheiden liganden voor celoppervlakreceptoren.

Als secundaire boodschappers kunnen deelnemen aan de regulatie van calciumhomeostase, celgroei, tumorigenese en onderdrukking van apoptose. Bovendien hangt de activiteit van veel integrale en perifere membraaneiwitten af ​​van hun associatie met sfingolipiden.

Veel intercellulaire en cel-interacties met hun omgeving zijn afhankelijk van de blootstelling van de verschillende polaire groepen van sfingolipiden aan de buitenzijde van het plasmamembraan.

De binding van glycosfingolipiden en lectinen is cruciaal voor de associatie van myeline met axonen, de adhesie van neutrofielen aan het endotheel, enz..

Bijproducten van uw metabolisme

De belangrijkste signalerende sphingolipiden zijn lange keten basen of sfingosinen en ceramiden, evenals hun gefosforyleerde derivaten, zoals sfingosine 1-fosfaat..

De metabolismeproducten van veel sfingolipiden activeren of remmen meerdere downstreamdoelen (eiwitkinasen, fosfoproteïnen, fosfatasen en andere), die complexe cellulaire gedragingen zoals groei, differentiatie en apoptose controleren..

-Als receptoren in het membraan

Sommige pathogenen gebruiken glycosfingolipiden als receptoren om hun intrede in de gastheercellen te bemiddelen of om virulentiefactoren aan te leveren..

Het is aangetoond dat sphingolipiden deelnemen aan meerdere cellulaire gebeurtenissen zoals secretie, endocytose, chemotaxis, neurotransmissie, angiogenese en ontsteking..

Ze zijn ook betrokken bij membraansmokkel, en daarom beïnvloeden ze de internalisering van receptoren, ordening, beweging en fusie van de secretoire vesicles als reactie op verschillende stimuli..

Sphingolipid-groepen

Er zijn drie subklassen van sfingolipiden, allemaal afgeleid van ceramide en die van elkaar verschillen door polaire groepen, namelijk: sfingomyelinen, glycolipiden en gangliosiden.

sfingomyeline

Deze bevatten fosfocholine of fosfo-ethanolamine als een polaire hoofdgroep, dus zij worden geclassificeerd als fosfolipiden samen met glycerofosfolipiden. Ze lijken natuurlijk op fosfatidylcholines in een driedimensionale structuur en hebben algemene eigenschappen omdat ze geen lading op hun polaire hoofden hebben..

Ze zijn aanwezig in de plasmamembranen van dierlijke cellen en zijn vooral overvloedig aanwezig in myeline, een omhulsel dat de axonen van sommige neuronen omringt en isoleert.

Glucolipiden of neutrale glycosfingolipiden (geen belasting)

Ze worden voornamelijk aangetroffen op het buitenoppervlak van het plasmamembraan en hebben één of meer suikers als een polaire kopgroep die direct is bevestigd aan de hydroxyl van koolstof 1 van het ceramidegedeelte. Ze hebben geen fosfaatgroepen. Omdat ze bij pH 7 geen lading hebben, worden ze neutrale glycolipiden genoemd.

De cerebrosiden hebben een enkele molecule suiker gehecht aan ceramide. Degenen die galactose bevatten, worden gevonden in plasmamembranen van niet-zenuwachtige weefselcellen. Globosiden zijn glycosfingolipiden met twee of meer suikers, meestal D-glucose, D-galactose of N-acetyl-D-galactosamine.

Gangliosiden of zure glycosfingolipiden

Dit zijn de meest complexe sfingolipiden. Ze bezitten oligosacchariden als een polaire kopgroep en één of meer terminale N-acetylmuraminezuurresiduen, ook siaalzuur genoemd. Siaalzuur verschaft gangli- nasiden met een negatieve lading bij pH 7, hetgeen hen onderscheidt van neutrale glycosfingolipiden..

De nomenclatuur van deze klasse van sfingolipiden hangt af van de hoeveelheid siaalzuurresten die aanwezig zijn in het oligosaccharidegedeelte van de polaire kop.

synthese

Het lange keten basismolecuul of sfingosine wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) en de toevoeging van de polaire groep aan de kop van deze lipiden vindt later plaats in het Golgi-complex. Bij zoogdieren kan ook enige synthese van sfingolipiden in de mitochondriën voorkomen.

Na het voltooien van hun synthese in het Golgi-complex, worden de sfingolipiden getransporteerd naar andere cellulaire compartimenten door mechanismen gemedieerd door blaasjes..

De biosynthese van sfingolipiden bestaat uit drie belangrijke gebeurtenissen: de synthese van langketenige basen, biosynthese van ceramiden door binding van een vetzuur via een amidebinding, en tenslotte de vorming van complexe sfingolipiden door vereniging van polaire groepen aan koolstof 1 de sfingoïdebase.

Naast de novo-synthese kunnen sphingolipiden ook worden gevormd door de vervanging of recycling van langeketen-basen en ceramiden, die de sphingolipidepool kunnen voeden.

Synthese van het ceramideskelet

De biosynthese van ceramide, sfingolipide skelet begint met de decarboxylative condensatie van een molecuul palmitoyl-CoA en L-serine. De reactie wordt gekatalyseerd door een heterodimeer serine palmitoyl transferase (SPT), pyridoxalfosfaat afhankelijk en het product 3-keto dihydrosfingosine.

Dit enzym wordt geremd door β-halo-L-alanines en L-cycloserines. In gist wordt het gecodeerd door twee genen, terwijl bij zoogdieren drie genen voor dit enzym zijn. De actieve plaats bevindt zich aan de cytoplasmatische kant van het endoplasmatisch reticulum.

De rol van dit eerste enzym is geconserveerd in alle bestudeerde organismen. Er zijn echter enkele verschillen tussen de taxa die verband houden met de subcellulaire lokalisatie van het enzym: de bacteriën cytoplasma, de gist, planten en dieren in het endoplasmatisch reticulum.

3-ketoesfinganine wordt vervolgens gereduceerd door NADPH-afhankelijk 3-ketoesfinganine reductase om sphinganine te produceren. Dihydroceramidesynthase (sphinganine N-acyltransferase) en acetyleert vervolgens sphinganine om dihydroceramide te produceren. Het ceramide wordt dan gevormd door de dihydroceramide desaturase / reductase, die een dubbele trans-binding invoegt op positie 4-5.

Bij zoogdieren zijn er talrijke isovormen synthasen ceramiden, elk aansluiten bij een specifiek vetzuurketens basen langketenige zuren. Daarom bieden ceramidesynthasen en andere enzymen, elongasen, de belangrijkste bron van diversiteit van vetzuren in sfingolipiden.

Vorming van specifieke sfingolipiden

Sphingomyeline wordt gesynthetiseerd door de overdracht van een fosfocholine van fosfatidylcholine naar ceramide, waarbij diacylglycerol vrijkomt. De reactie bindt de signaalroutes van sfingolipiden en glycerofosfolipiden.

Ceramide phosphoethanolamine wordt gesynthetiseerd uit fosfatidylethanolamine en ceramide in een reactie analoog aan de synthese van sfingomyeline, en eenmaal gevormd kan worden gemethyleerd sfingomyeline. Inositolfosfaatceramiden worden gevormd door transverestering uit fosfatidylinositol.

Glycosfingolipiden hoofdzakelijk gewijzigd in het Golgi complex waarin specifieke glycosyltransferasen omvatte de toevoeging van de oligosaccharide ketens in het hydrofiele gebied van ceramide skelet enzymen.

metabolisme

Sphingolipideafbraak wordt uitgevoerd door de enzymen glucohydrolasen en sfingomyelinasen, die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen van de modificaties van de polaire groepen. Aan de andere kant regenereren ceramidasen langketenige basen uit ceramiden.

De gangliosiden worden afgebroken door een reeks lysosomale enzymen die de stapsgewijze eliminatie van de suikereenheden katalyseren, waarbij uiteindelijk een ceramide wordt geproduceerd.

Andere afbraakroute omvat internalisering van sfingolipiden in endocytische blaasjes die worden teruggezonden naar het plasmamembraan of aan lysosomen getransporteerd waar ze worden afgebroken door specifieke zure hydrolasen.

Niet alle langketenige basen worden gerecycled, het endoplasmatisch reticulum heeft een route voor de terminale degradatie hiervan. Dit mechanisme van afbraak behelst fosforylatie plaats acylering van LCBs leidt tot signaalmoleculen die oplosbaar zijn substraten voor enzymen die lyasen LCBs-fosfaat gesneden aciloaldehídos en fosfoethanolamine genereren.

verordening

Het metabolisme van deze lipiden wordt op verschillende niveaus gereguleerd, een daarvan is de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese, de post-translationele modificaties en de allostere mechanismen van deze.

Sommige regulatorische mechanismen zijn cellulair specifiek, hetzij om het moment van cellulaire ontwikkeling waarin ze worden geproduceerd te beheersen of om te reageren op specifieke signalen.

referenties

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioactieve sfingolipiden: metabolisme en functie. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, D.K. (2013). Sfingolipide homeostase in het endoplasmatisch reticulum en daarbuiten. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, A.H., & Hannun, Y. A. (2004). De complexe levensduur van eenvoudige sfingolipiden. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Sphingolipide biosynthese bij mens en microben. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, A.H. (2007). Het metabolisme en de functie van sfingolipiden en glycosfingolipiden. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5e druk). Freeman, W. H. & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membraan structurele biologie: met biochemische en biofysische grondslagen. Cambridge University Press. Opgehaald van www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, A.H. (2011). Sphingolipid en glycosphingolipid metabolische routes in het tijdperk van sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, D.L., & Cox, M.M. (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega-edities (5de ed.).
10. Vance, J. E., & Vance, D.E. (2008). Biochemie van lipiden, lipoproteïnen en membranen. In New Comprehensive Biochemistry, deel 36 (4de uitgave). Elsevier.