Sphingosinesynthese, structuur, functies en ziekten



de sphingosine is een complexe aminoalcohol van groot belang, omdat het een precursorcomponent is van sfingolipiden in het algemeen. De meest relevante complexe fosfolipiden of sfingolipiden zijn sfingomyeline en glycosfingolipiden. Deze vervullen specifieke functies bij het behoud van de structuur van de membranen van zenuwcellen, waardoor ze hun functies kunnen vervullen.

Alle sphingolipiden hebben met elkaar gemeen dat ze zijn gevormd met dezelfde basissubstantie, ceramide, dat wordt gevormd door sphingosine plus Acetyl CoA, daarom wordt het ook N-acilesphingosine genoemd.

Binnen complexe fosfolipiden is sfingomyeline één van de belangrijkste en meest voorkomende in de hersenen en het zenuwweefsel. Het wordt voornamelijk gevonden als een bestanddeel van de myeline-omhulsel dat de zenuwen bedekt.

Terwijl de glycosfingolipiden sphingolipiden zijn die glucose bevatten. Een van de meest prominente zijn de cerebrosiden (galactocerebroside en glucocerebroside) en gangliosides. Deze laatste interveniëren in het overbrengen van nerveuze impulsen, omdat ze overeenkomen met de zenuwuiteinden.

Er zijn ook andere, zoals globidos en sulfatides, die deel uitmaken van de plasmamembranen van het hele organisme, die belangrijk zijn als membraanreceptoren.

index

  • 1 Samenvatting
  • 2 Structuur
  • 3 functies
    • 3.1 Sphingosine
    • 3.2 Derivaat van sfingosine (sphingosine 1-fosfaat)
  • 4 Ziekten veroorzaakt door sphingosinetekort
    • 4.1 Farber's Lipogranulomatosis of de ziekte van Farber
  • 5 Referenties

synthese

Het aminoalcohol-sphingosine wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum. Het syntheseproces verloopt als volgt:

Het aminozuurserine, eenmaal geactiveerd door binden met pyridoxaalfosfaat in de aanwezigheid van mangaanionen, bindt aan palmitoyl-CoA om 3-ketoesfinganine te vormen. Deze reactie geeft CO vrij2.

Sphingosine wordt gevormd na twee reducerende stadia. Het enzym 3-ketoesphinganine reductase grijpt in bij de eerste. Deze reactie gebruikt NADPH als een H-donor+, vorming van dihydrosphingosine.

In de tweede fase werkt het enzym sphinganine-reductase, met deelname van een flavoproteïne, waarbij sfingosine wordt verkregen.

Aan de andere kant kan sfingosine worden gesynthetiseerd door het katabolisme van sfingolipiden. Wanneer bijvoorbeeld sfingomyeline wordt gehydrolyseerd, worden vetzuur, fosforzuur, choline en sfingosine gegenereerd.

structuur

De chemische naam van het aminoalcohol-sphingosine is 2-amino-4-octadeceen-1,3-diol. De chemische structuur kan worden beschreven als een koolwaterstofketen bestaande uit in totaal 18 koolstofatomen, met een amino- en alcoholgroep.

functies

sphingosine

Onder normale omstandigheden wordt sfingosine geproduceerd door het katabolisme van sfingolipiden hergebruikt voor de vernieuwing en vorming van nieuwe sfingolipiden..

Sfingosine processen die betrokken zijn bij cellulaire metabole regulatie gerelateerde signaalroutes lipide, zoals extracellulaire mediator werkt op proteïne kinase C, waarbij de enzymen die betrokken zijn bij het proces van groei en celdood regelt.

Het werkt ook als een tweede intracellulaire boodschapper. Deze stof kan de celcyclus stoppen en de cel tot geprogrammeerde celdood of apoptose brengen.

Vanwege deze functie heeft het interesse gewekt in onderzoekers als kankertherapie, samen met tumornecrosefactor α.

Een toename van de afbraak van de sfingomyelinen veroorzaakt een ophoping van sfinganine en sfingosine (sfingoïdbases). Deze stoffen in hoge concentraties remmen de goede werking van celmembranen.

Deze accumulatie van sfingosine kan optreden in gevallen van vergiftiging door consumptie van met fumonisinen verontreinigde granen, type mycotoxinen geproduceerd door Fusarium-schimmels tijdens opslag.

Fumonisine remt het enzym ceramidesynthetase, wat resulteert in de vorming van ceramide (N-acylsphingosine).

Tegelijkertijd staat het de synthese van sfingomyeline niet toe, dus de sfingosine samen met sphinganine concentraat te veel, genereert nadelige effecten.

Afgeleid van sphingosine (sphingosine 1-fosfaat)

Van de fosforylatie van sfingosine door twee enzymen (sfingosinekinase 1 en sfingosinekinase 2) wordt het derivaat genaamd sfingosine 1-fosfaat gevormd.

Sphingosine 1-fosfaat heeft een tegenovergesteld effect op zijn precursor. Het stimuleert celgroei (mitogeen) zelfs voorkomen van de apoptotische werking van bepaalde geneesmiddelen gebruikt bij kankertherapie, bijv actie antiapoptotic.

Deze stof is in hoge concentraties aangetroffen in verschillende kwaadaardige processen en tumorweefsels. Bovendien is er een overdreven expressie van de receptoren van deze lipidestof.

Bovendien sphingosine 1-fosfaat met ceramide 1 - fosfaat handelingen bij de regulatie van immunologische cellen door binding aan specifieke receptoren op de cellen.

Vooral de lymfocyten presenteren dit type receptoren, aangetrokken door de aanwezigheid van sfingosine 1-fosfaat. Op zo'n manier dat de lymfocyten de lymfeklieren verlaten, gaan ze over naar de lymfe en later naar de bloedsomloop.

Vervolgens concentreren ze zich op de plaats waar het sfingolipide wordt gesynthetiseerd en dit is hoe ze deelnemen aan de ontstekingsprocessen.

Zodra lymfocyten binden aan de stof via zijn receptor en induceren een cellulaire respons, het internaliseren van receptoren, hetzij voor recycling of te vernietigen.

Deze actie werd waargenomen door onderzoekers die soortgelijke stoffen ontwikkeld om de sphingosine 1-fosfaat specifieke receptoren te bezetten, zodat de internalisatie en afbraak van de receptor wordt gestimuleerd, zonder dat celactivering en dus de immuunreactie verlagen.

Dit type substantie is vooral nuttig als immunosuppressieve therapie bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose.

Ziekten veroorzaakt door sphingosinetekort

Farber's lipogranulomatose of de ziekte van Farber

Dit is een zeldzame ziekte met autosomaal recessief erfelijk karakter, zeer zeldzaam, met slechts 80 wereldwijd gemelde gevallen.

De oorzaak van de ziekte is een mutatie van het ASAH1-gen dat codeert voor het zure lysosomale ceramidase-enzym. De functie van dit enzym is om ceramide te hydrolyseren en om te zetten in sfingosine en vetzuren.

Het ontbreken van het enzym veroorzaakt een ophoping van ceramide, een tekort dat zich manifesteert in de eerste maanden van het leven (3 - 6 maanden). De ziekte manifesteert zich niet op dezelfde manier bij alle aangedane personen en observeert milde, matige en ernstige gevallen.

Milde gevallen hebben een langere levensverwachting, bereiken adolescentie en zelfs volwassenheid, maar de ernstige vorm is altijd dodelijk aan het begin van het leven.

Een van de meest voorkomende klinische manifestaties die de ziekte zijn: ernstige heesheid betrokkenheid bij het strottenhoofd dat Afonia kunt bereiken met een ontsteking van de stembanden, dermatitis, het skelet misvormingen, pijn, zwelling, verlamming, neurologische stoornissen of mentale retardatie.

In ernstige gevallen kan presenteren foetale hydrops, hepatosplenomegalie, lethargie en granulomateuze infiltraties in de longen en organen van het reticulo-endotheliale systeem, zoals de milt en de lever, met een zeer korte levensduur.

Voor gevallen met een langere levensverwachting is er geen specifieke behandeling, alleen de symptomen worden behandeld.

referenties

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Consumptie van fumonisinen en schade aan de menselijke gezondheid. Volksgezondheid Mexico. 2010; 52 (5): 461-467. Beschikbaar op: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. De rol van sfingosine- en ceramidekinasen. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipiden en kanker: ceramide en sfingosine-1-fosfaat bij de regulatie van celdood en resistentie tegen geneesmiddelen. Toekomst Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-fosfaat en zijn S1P1-receptor: regulatoren van de immuunrespons. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Beschikbaar in Scielo. org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). De biochemie van Harper. 12 ava editie, redactie Het moderne handboek. DF Mexico.