Delen:
Quinolonen Werkingsmechanisme en classificatie
de chinolonen zijn een groep synthetische farmacologische agentia met bacteriostatische en bacteriedodende werking die veel worden gebruikt bij de behandeling van infecties, zowel in de humane als in de diergeneeskunde. Het is een medicijn dat volledig gesynthetiseerd is in het laboratorium.
Dit verschil van klassieke antibiotica zoals penicilline, waar de hele molecule (penicilline) of veel ervan (semisynthetische penicillinen) door een levend wezen (in het geval van penicilline, een schimmel). Chinolonen in gebruik sinds de jaren '60 van de twintigste eeuw en in de loop der decennia.
In het kader van deze evolutie zijn veranderingen aangebracht in de moleculaire structuur, waardoor de effectiviteit ervan is toegenomen, de macht is toegenomen en het actieradiusbereik is uitgebreid.
De chinolonen zijn onderverdeeld in verschillende "generaties", elk verschillend van de vorige door subtiele veranderingen in de structuur, maar met grote impact in klinische toepassingen..
index
- 1 Werkingsmechanisme
- 1.1 Remming van topoisomerase II
- 1.2 Remming van topoisomerase IV
- 2 Classificatie van chinolonen
- 2.1 Eerste-generatie chinolonen
- 2.2 Tweede-generatie chinolonen
- 2.3 Derde generatie chinolonen
- 2.4 Vierde generatie chinolonen
- 3 referenties
Werkingsmechanisme
De chinolonen oefenen hun bacteriedodende werking uit door te interfereren met de duplicatie van DNA in bacteriële cellen.
Om bacteriën levensvatbaar te maken, is een constante duplicatie van DNA noodzakelijk om bacteriële replicatie mogelijk te maken. Evenzo is het essentieel dat de DNA-strengen bijna constant worden gescheiden om de transcriptie van RNA mogelijk te maken en derhalve de synthese van verschillende verbindingen die essentieel zijn voor de levensduur van de bacterie..
In tegenstelling tot de eukaryote cellen van hogere organismen, waar DNA minder vaak voorkomt, is het in bacteriële cellen een proces dat constant optreedt; daarom is het mogelijk om de levensvatbaarheid van de cellen te elimineren door de mechanismen die het proces regelen te verstoren.
Om dit te bereiken, hebben chinolonen interactie met twee fundamentele enzymen bij DNA-replicatie: topoisomerase II en topoisomerase IV.
Remming van topoisomerase II
Tijdens het proces van DNA-replicatie wordt de dubbele helixstructuur ervan ontrollen door segmenten. Dit genereert dat buiten het gebied waar het molecuul wordt gescheiden, "supercoils" worden gevormd.
De normale werking van topoisomerase II "cut" beide DNA-strengen op het punt waar positieve supercoiling vormen, introduceren beurt DNA-segmenten negatieve supercoiling ter ontlasting van de molecuulketen en helpt de topologie handhaven normaal.
Op het punt waar de strengen met negatieve windingen worden geïntroduceerd, werkt ligase, die in staat is om beide uiteinden van de afgesneden ketting te verbinden door middel van een ATP-afhankelijk mechanisme..
Het is in dit gedeelte van het proces bij chinolonen hun werkingsmechanisme uitoefenen. Het chinolon is tussen het DNA en ligase domein van topoisomerase II, te leggen met zowel moleculaire structuren die letterlijk "lock" voorkomen het enzym DNA vervoegen.
Fragmentatie van de DNA-streng
Hierdoor de DNA-streng die moet continu zijn, zodat de cel viable- begint te breken, waardoor het onmogelijk celdeling, DNA-transcriptie en synthese van verbindingen door de cel, wat uiteindelijk leidt tot afbraak (vernietiging).
De binding aan topoisomerase II is het belangrijkste werkingsmechanisme van chinolonen tegen gramnegatieve bacteriën.
Echter, de introductie van chemische modificaties op de laatste generaties van deze drug kon de ontwikkeling van moleculen met activiteit tegen grampositieve bacteriën, hoewel in deze gevallen het werkingsmechanisme is gebaseerd op de remming van topoisomerase IV.
Remming van topoisomerase IV
Net als topoisomerase II kan topoisomerase IV de dubbele helix van DNA scheiden en knippen, maar in dit geval worden geen segmenten geïntroduceerd met negatieve krulling..
Topoisomerase IV is essentieel negatieve bacteriën voor celdeling, aangezien DNA van "bacteriën dochter" naar de "moeder bacteriën" bevestigd blijft de functie van topoisomerase IV scheiden de twee strengen op het juiste moment om beide cellen (ouderlijke en dochtercellen) twee exacte kopieën van DNA.
Aan de andere kant helpt topoisomerase IV ook om de superrollen te elimineren die worden geproduceerd door de scheiding van de DNA-strengen, hoewel er geen strengen met negatieve beurten worden geïntroduceerd..
Door te interfereren met de werking van dit enzym niet alleen chinolonen remmen bacteriële replicatie maar leiden tot de dood van de bacterie waarin een lange streng DNA-functionele accumuleert, de onmogelijkheid om de levensprocessen vervullen.
Dit is vooral nuttig tegen gram-positieve bacteriën; daarom is er intensief werk verricht om een molecuul te ontwikkelen dat in staat is om de werking van dit enzym te verstoren, iets dat werd bereikt in de derde en vierde generatie chinolonen.
Classificatie van chinolonen
De chinolonen zijn verdeeld in twee grote groepen: de niet-gefluoreerde chinolonen en de fluoroquinolonen.
De eerste groep is ook bekend als eerste-generatie chinolonen en heeft een chemische structuur gerelateerd aan nalidixinezuur, dit is het type molecuul van de klasse. Van alle chinolonen zijn dit degenen die het meest beperkte spectrum van actie hebben. Momenteel worden ze zelden voorgeschreven.
In de tweede groep bevinden zich alle chinolonen met een fluoratoom op positie 6 of 7 van de chinolinering. Volgens hun ontwikkeling worden ze geclassificeerd als chinolonen van de tweede, derde en vierde generatie.
De chinolonen van de tweede generatie hebben een breder spectrum dan de chinolonen van de eerste generatie, maar zijn nog steeds beperkt tot gramnegatieve bacteriën.
De derde en vierde generatie chinolonen van hun kant zijn ontworpen om ook effect te hebben op grampositieve bacteriën, waarvoor ze een breder spectrum hebben dan hun voorgangers.
Hieronder staat een lijst van de chinolonen die bij elk van de groepen horen. Op de eerste plaats van de lijst staat het antibioticumtype van elke klasse, dat wil zeggen het bekendst, gebruikt en voorgeschreven. In de rest van de posities worden de minder bekende moleculen van de groep genoemd.
Eerste generatie chinolonen
- Nalidixinezuur.
- Oxolinezuur.
- Pipemidic zuur.
- cinoxacine.
De quinolonen van de eerste generatie worden momenteel alleen als urinaire antiseptica gebruikt, omdat hun serumconcentraties geen bacteriedodende niveaus bereiken; daarom spelen ze een belangrijke rol bij de preventie van urineweginfecties, vooral wanneer ze instrumentatieprocedures op dezelfde manier gaan uitvoeren.
Tweede generatie chinolonen
- Ciprofloxacine (misschien wel het meest gebruikte chinolon, vooral bij de behandeling van urineweginfecties).
- ofloxacine.
Ciprofloxacine en oflaxina zijn de twee belangrijkste vertegenwoordigers van de tweede generatie chinolonen bactericide, zowel wat betreft de urinewegen en systeemniveau.
Ze maken ook deel uit van deze groep lomefloxacin, norfloxacine, pefloxacine en rufloxacinaaunque, maar worden minder vaak gebruikt, omdat hun actie hoofdzakelijk beperkt tot de urinewegen.
Naast de activiteit tegen gram-negatieve bacteriën, hebben de tweede generatie chinolonen ook een effect tegen sommige Enterobacteriaceae, stafylokokken en, tot op zekere hoogte, tegen Pseudomonas aeruginosa.
Derde generatie chinolonen
- Levofloxacine (bekend als een van de eerste chinolonen met effect tegen streptokokken en formeel geïndiceerd bij luchtweginfecties).
- balofloxacin.
- temafloxacine.
- Paxufloxacina.
In deze groep antibiotica werd de activiteit tegen grampositief gegeven, wat de activiteit tegen gramnegatief iets opofferde.
Vierde generatie chinolonen
De antibiotische type van deze groep moxifloxacine, ontworpen met als doel het combineren in een enkel geneesmiddel klassieke activiteit tegen gramnegatieve fluoroquinolone eerste en tweede generatie activiteit tegen grampositieve derde generatie.
Samen met moxifloxacine werden ontwikkeld als onderdeel van deze groep gatifloxacine, clinafloxacin en prulifloxacin; Al deze zijn breedspectrumantibiotica systemische activiteit tegen gramnegatieve, grampositieve (streptococci, staphylococci), atypische bacteriën (chlamydia, mycoplasma) en zelfs p. aeruginosa.
referenties
- Hooper, D.C. (1995). Chinolone-werkingswijze. Drugs, 49 (2), 10-15.
- Gootz, T.D. & Brighty, K.E. (1996). Fluoroquinolone antibacterials: SAR, werkingsmechanisme, resistentie en klinische aspecten. Beoordelingen voor geneesmiddelenonderzoek, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Werkingsmechanisme van chinolonen tegen DNA-gyrase van Escherichia coli. Antimicrobiële middelen en chemotherapie, 37 (4), 839-845.
- King, D.E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Nieuwe classificatie en update van de chinolon-antibiotica. Amerikaanse huisarts, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, J.F. (1995). Classificatie en structuur-activiteitsrelaties van fluorochinolonen. Drugs, 49 (2), 16-28.
- Andriole, V.T. (2005). De chinolonen: verleden, heden en toekomst. Klinische infectieziekten, 41 (supplement 2), S113-S119.
- Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... en Bonner, D. P. (2000). Antibacterieel spectrum van een nieuw des-fluor (6) chinolonen, BMS-284756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.