Tay-Sachs Ziektesymptomen, oorzaken en behandeling

de Tay-Sachs-ziekte Het is een pathologie van genetische overerving die het centrale zenuwstelsel beïnvloedt. Ook bekend als GM2-gangliosidose, wordt het veroorzaakt door een tekort aan een essentieel enzym dat beta-hexosaminidase A wordt genoemd.

Dit enzym is verantwoordelijk voor het afbreken en elimineren van toxisch afval geproduceerd door hersenactiviteit. In afwezigheid van het enzym hopen de residuen zich op in de vorm van gangliosiden en veroorzaken ze de verslechtering van het centrale zenuwstelsel.

De schade veroorzaakt door de ziekte van Tay-Sachs aan neuronen is onomkeerbaar en treft voornamelijk de hersenen en het ruggenmerg. Neuronale verslechtering resulteert in progressieve neurologische aandoeningen.

Symptomen worden meestal gekenmerkt door handtrilling, spraakgebreken, spierzwakte en verlies van evenwicht.

Bovendien zijn doofheid, verlies van het gezichtsvermogen, epileptische aanvallen, groeiachterstand, prikkelbaarheid, apathie en mentale retardatie andere typische symptomen..

Momenteel is er geen behandeling om de ziekte te genezen. Mensen die eronder lijden, sterven gewoonlijk tussen 4 en 5 jaar na de diagnose. De genezing van Tay-Sachs is een van de grootste uitdagingen van het huidige wetenschappelijk onderzoek.

Kenmerken van de ziekte van Tay-Sachs

De ziekte van Tay-Sachs is onderdeel van Glangliosidosis GM2. Dit zijn een groep lysosomale aandoeningen waarbij er een accumulatie is van GM2-gagliosiden die niet worden gemetaboliseerd.

De redenen waarom ze niet worden gemetaboliseerd, kunnen te wijten zijn aan het tekort aan enzymen die hexosaminidase A en hexosaminidase B worden genoemd. Of vanwege het tekort aan het activerende eiwit van GM2.

Momenteel zijn drie mutaties beschreven in drie verschillende genen die GM2 Glangliosidose kunnen produceren: Tay-Sachs-ziekte, Sandhoff-ziekte en GM2-activatordeficiëntie.

De pathologieën van lisomale afzetting behoren tot de groep van aangeboren stofwisselingsziekten, waarvan er ongeveer 70 bekend zijn. Al deze veranderingen worden gekenmerkt door de tekortkoming van een vitaal enzym.

Niet alle hebben invloed op de hersenen, maar velen wel. Dit is het geval van Tay-Sachs dat wordt gedefinieerd als een GM2-gagliosidose veroorzaakt door een tekort aan hexosaminidase A.

De deficiëntie van dit enzym wordt geproduceerd door mutaties in de alfa-subeenheid van het enzym. Om deze reden wordt Tay-Sachs beschouwd als een genetische pathologie.

symptomen

De ziekte van Tay-Sachs vertoont een reeks veelvoorkomende symptomen die zich in alle gevallen manifesteren. De symptomatologie kan zich echter op verschillende manieren in elke patiënt manifesteren.

De variabiliteit van de gebruikte klinische vorm hangt voornamelijk af van de mutatie die wordt geërfd van de pathologie. Evenzo is de progressie van de ziekte direct gerelateerd aan de hoeveelheid hexosaminidase die de getroffen persoon van Tay-Sachs heeft.

Hoe lager de hoeveelheid hexosaminidase, hoe groter de accumulatie van gangliosidose en dus hoe ernstiger de hersenschade en de gepresenteerde symptomen. In reactie op deze criteria zijn drie klinische vormen van Tay-Sachs gepostuleerd.

Kind Tay-Sachs

Deze variant van de ziekte, ook bekend als Tay-Sachs van de vroegrijpe of acute baby, is de klassieke vorm van de pathologie. Evenzo is het ook de meest agressieve en fulminerende.

Kinderen die door Tay-Sachs worden getroffen, hebben meestal geen hexosaminidase, dus de vernietiging van de hersenen begint al in een vroeg stadium. De meest voorkomende is dat het al tijdens de zwangerschap begint.

Bij de geboorte presenteert de baby een gezonde toestand zonder enige vorm van symptomatologie. Echter, tussen drie en zes maanden van het leven beginnen de eerste manifestaties te verschijnen.

Op dat moment is het gecomposeerd als de normale ontwikkeling vertraagt ​​en problemen met het gezichtsvermogen verschijnen. Vooral oogcontact en visuele focus zijn verminderd.

Verhoogd gehoor, veroorzaakt overdreven schrikreactie op bepaalde auditieve stimuli (hyperacusis) is een van de belangrijkste symptomen tijdens deze stadia.

Evenzo is een ander pathognomonisch symptoom van de ziekte de rode kleur in de macula, een gebied dichtbij de oogzenuw. Deze manifestatie is meestal een van de belangrijkste symptomen die de diagnose mogelijk maken, omdat deze kan worden gedetecteerd door middel van een eenvoudige oogheelkundige beoordeling.

Met het verstrijken van de tijd neemt het verlies van psychomotorische vermogens geleidelijk toe. Er is ook een vermindering van de spiertonus (hypotonie) die uiteindelijk gegeneraliseerde zwakte veroorzaakt.

Vervolgens kan de baby niet meer rollen, kruipen, zitten en objecten grijpen. Net zoals er een onvermogen lijkt om te slikken en complicaties bij het ademen, spasticiteit en stijfheid van de ledematen.

Over het algemeen heeft het kind op de leeftijd van 2 jaar al spastische tetraplegie, epileptische aanvallen en terugkerende aanvallen. Spiermobiliteit, visie en de meeste mentale vermogens zijn volledig verloren.

In de meeste gevallen is er sprake van een duidelijke toename van de schedeloppervlakte en enorme schade aan het zenuwstelsel. De mortaliteit van deze klinische vorm van de ziekte van Tay-Sachs komt meestal voor tussen 2 en 4 jaar.

Juvenile Tay-Sachs

In tegenstelling tot de baby Tay-Sachs worden de getroffen personen van jonge Tay-Sachs niet geboren met totale afwezigheid van hexosaminidase. In dit geval hebben baby's meestal een lage productie van dit enzym, dat in de eerste levensjaren vervalt.

Op deze manier is de symptomatologie meestal iets later en vertoont ze gewoonlijk pas na ongeveer 2-5 jaar leven manifestaties. Er zijn echter bepaalde controverses bij het vaststellen van de leeftijd waarop deze klinische vorm van Tay-Sachs begint.

Sommige auteurs veronderstellen dat het tussen het eerste en het tiende levensjaar begint, terwijl een ander tussen 2 en 18 jaar past. Ondanks het feit dat de ontwikkeling van symptomen meestal wordt uitgesteld, verschijnen ze in zeer weinig gevallen na de adolescentie.

De gepresenteerde symptomatologie lijkt veel op de opmerking die we hebben gemaakt over de baby Tay-Sachs. Maar de ontwikkeling kan langzamer verlopen, vooral in gevallen waarin de manifestaties na 5 jaar leven verschijnen.

Het voortbestaan ​​van deze klinische vorm is ook meer variabel. De meerderheid van de getroffen mensen sterft meestal tussen 2 en 4 jaar na de diagnose van de ziekte. In sommige gevallen kan echter het eerste en zelfs het tweede decennium van het leven worden overwonnen.

Tay-Sachas laat

De ziekte van Tay-Sachs kan ook debuteren op volwassen leeftijd. In deze gevallen kunnen zowel de gepresenteerde symptomatologie als de beginleeftijd erg variabel zijn.

Over het algemeen verschijnen de eerste symptomen tijdens de adolescentie, met dysarthrie, ataxie, tremoren en hypotonie. Krampen en spierspasmen zijn ook veel voorkomende symptomen tijdens de vroege stadia.

In elk geval kunnen verschillende symptomen optreden, maar de zwakte in de proximale spieren komt in alle gevallen voor. De problemen van zitten, uit bed komen of balans verliezen zijn meestal typische uitingen.

Depressieve episoden, psychotische uitbraken en andere psychologische veranderingen komen voor tot 30% van de gevallen van laat Tay-Sachs. De leeftijd van overlijden van deze klinische vorm van de ziekte kan zeer variabel zijn, maar overschrijdt zelden het vierde decennium van het leven.

diagnose

Om de ziekte van Tay-Sachs te diagnosticeren, moeten de hexosaminidase-waarden worden geanalyseerd. Op deze manier is de evaluatie van de gemanifesteerde symptomatologie niet voldoende voor de diagnose en is een biochemische analyse vereist.

Bij baby Tay-Sachs vertonen baby's afwezigheid van hexosaminidase en bij jonge en late Tay-Sachs zijn zeer lage niveaus van dit enzym aanwezig in het bloed..

In deze zin is het uitvoeren van een genetische analyse om de ziekte te bevestigen en mutaties in het HEX-A-gen te identificeren die hexosaminidasedeficiëntie veroorzaken, een zeer nuttig hulpmiddel voor de diagnose van pathologie..

Ten slotte kunnen de dragers van de pathologie, de voorlopers, een analyse uitvoeren om hun niveau van hexosaminidase in bloed te meten. Deze laatste test wordt meestal aanbevolen om deze uit te breiden naar de familiegroep en andere mogelijke Tay-Sachs-dragers te vinden.

oorzaken

De oorzaak van deze pathologie is een mutatie van een gen, het HEX-A-gen. Dit gen wordt gevonden op de lange arm van chromosoom 15, en een mutatie daarin veroorzaakt de ziekte van Tay-Sachs.

Het HEX-A-gen bevat de instructies om een ​​zeer belangrijk deel van het enzym beta-hexosaminidase A te genereren. Wanneer het HEX-A-gen is gemuteerd, wordt dit enzym niet gegenereerd.

Hexosaminidase A bevindt zich in de lismoas, structuren die zich in de cellen bevinden. De belangrijkste functie van het enzym is het afbreken van de toxische stoffen van neuronen.

Specifiek is beta-hexosaminidase A verantwoordelijk voor het afbreken van een vetachtige substantie die gangliosidoside GM2 wordt genoemd. Wanneer het lichaam niet in staat is om dit enzym te produceren (vanwege genetische mutatie), is er een opeenstapeling van toxines in hersenneuronen. Dit feit produceert een progressieve vernietiging van neuronen en het optreden van Tay-Sachs-symptomen.

De overdracht van deze pathologie wordt uitgevoerd onder een patroon van autosomaal recessieve overerving. Daarom is het voor het ontwikkelen van de pathologie nodig dat beide ouders drager zijn van een kopie van de genmutatie. Als er maar één is, zal het kind geen Tay-Sachs ontwikkelen.

De dragers van de ziekte kunnen een iets lagere productie van hexosaminidase hebben dan normaal, maar geen symptomen. Evenzo, als beide ouders drager zijn, kan het kind 3 mogelijkheden hebben:

1. Als geen van beide ouders de genetische mutatie doorgeeft, zal de baby gezond geboren worden en zal het waarschijnlijk niet zijn dat hij Tay-Sachs ontwikkelt.

2. Als slechts één van de ouders van de vervoerder de genetische mutatie doorgeeft aan de baby, zal het kind de ziekte niet ontwikkelen, maar een drager worden. Zoals je ouders.

3. Als beide ouders het gemuteerde gen aan de baby doorgeven, zal het kind worden beïnvloed door Tay-Sachs. Afhankelijk van de mutaties die u hebt geërfd, kunt u enkele van de klinische varianten presenteren. Maar vroeg of laat zal het Tay-Sachs ontwikkelen.

overwicht

De oorsprong van Tay-Sachs is te vinden in de populatie van Ashkenzi-joodse afkomst. De oorsprong ervan reageert op de mutatie van het Hex-A-gen komt veel voor in die etnische groep.

Dus de prevalentie van Tay-Sachs is ook veel hoger onder nakomelingen van Ashkenzi joodse afkomst. Dat wil zeggen, deze pathologie komt vooral voor in Centraal-Europa en Oost-Europa.

Specifiek wordt geschat dat de prevalentie van Tay-Sachs onder deze populatie 27% zou zijn.

Wat de rest van de etnische groepen betreft, kan Tay-Sachs ook worden ontwikkeld, maar de prevalentie ervan is aanzienlijk lager.

Tegenwoordig wordt geschat dat in de algemene populatie 1 op de 360.000 mensen door Tay-Sachs zou worden getroffen, en één op de 250 zou drager zijn van de pathologie..

behandeling

Op dit moment is er geen behandeling om deze pathologie of ziekten geassocieerd met Tay-Sachs te genezen. In feite hebben getroffen kinderen vandaag geen hoop op het leven.

Ongetwijfeld is de behandeling van deze pathologie een van de grootste uitdagingen van de wetenschap, die steeds meer onderzoek initieert dat gericht is op het bereiken van geneesmiddelen die de Tay-Sachs kunnen genezen..

In feite zou de remedie voor deze pathologie ook de remedie kunnen zijn voor meer dan 70 ziektes van lyosomale afzetting. Parkinson, Alzheimer of multiple sclerose zijn de meest bekende en meest voorkomende.

Tegenwoordig ontvangen mensen die door Tay-Sachs worden getroffen alleen therapieën en palliatieve zorg. Deze komen meestal voor bij andere degeneratieve of neuromusculaire aandoeningen.

Vroege stimulatie, fysiotherapie, ergotherapie, logopedie, sliktherapie, fysiotherapie van de luchtwegen, hydrotherapie of muzikale stimulatie zijn de meest gebruikte behandelingen.

Deze interventies verbeteren echter alleen het welzijn van de persoon die wordt beïnvloed door Tay-Sachs, en vertragen het begin van symptomen, maar laten de ziekte niet genezen..

Aan de andere kant worden medicijnen zoals baclofen en levetiracetam, valproïnezuur of benzodiazepines gebruikt om de symptomen van de ziekte te bestrijden, zoals spierstijfheid, spasticiteit en toevallen.. 

referenties

1. Cachon-Gonzalez MB, Wang SZ, Lynch A, Ziegler R, Cheng SH, Cox TM. Effectieve gentherapie in een authentiek model van Tay-Sachs-gerelateerde ziekten. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 10373-8.

2. Gravel R, Kaback M, Proia R, Sandhoff K, Suzuki K, The Gm2 Gangliosides. In: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (editors) The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease 8th McGraw Hill 2001; pp3827-76.

3. López Marín, Laura; González Gutiérrez-Solana. Luis. "Vooruitgang in de behandeling van lysosomale ziekten in de kindertijd". AEEECM, Mayo Editions S.A., 2011.

4. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Moleculaire pathofysiologie bij Tay-Sachs en Sandhoff-ziekten zoals onthuld door genexpressieprofilering. Hum Mol Genet 2002; 11: 1343-50.