Alendroninezuurformule, -structuur, eigenschappen en toepassingen

de alendroninezuur is een organische verbinding die behoort tot de classificatie van bisfosfonaten, met name die van de tweede generatie; Dit zijn die met stikstofatomen. Deze verbinding, evenals de rest van de bisfosfonaten, heeft een hoge structurele analogie met anorganisch pyrofosfaat (PPi).

Anorganisch pyrofosfaat is het product van vele synthetische reacties in het lichaam. Het wordt opgeslagen in veel weefsels van het lichaam en het is gebleken dat de opname in botten de calcificatie en mineralisatie ervan reguleert. Alendroninezuur, zoals PPi en bisfosfonaten, vertoont een hoge affiniteit voor hydroxyapatietkristallen in botten. 

Om deze reden is het bedoeld als een medicijn voor de behandeling van ziekten daarvan, waaronder osteoporose. In de farmaceutische markt wordt bereikt met de handelsnaam Fosamax in zijn ionische vorm (alendronaat natriumtrihydraat), alleen of gecombineerd met vitamine D.

De overheersende farmaceutische vormen zijn tabletten en omhulde tabletten. Het wordt gesynthetiseerd door GABA (4-aminoboterzuur) te verwarmen met orthofosforig zuur (H.₃PO₃) onder een inerte stikstofatmosfeer. Vervolgens wordt fosfortrichloride (PCl) toegevoegd₃).

Na de stappen van wateraggregatie, verkleuring van de oplossing met houtskool en verdunning in methanol, wordt het vaste alendroninezuur verkregen. Uiteindelijk wordt het zuur geneutraliseerd met NaOH om natriumalendronaat te verkrijgen.

index

• 1 formule
• 2 Structuur
  • 2.1 Moleculaire dynamiek
• 3 Eigenschappen
• 4 Gebruik
• 5 Werkingsmechanisme
• 6 Derivaten van alendroninezuur
• 7 Referenties

formule

De gecondenseerde molecuulformule van alendroninezuur is C₄H₁₃NO₇P₂. De enige informatie die hieruit kan worden geëxtraheerd, is echter het molecuulgewicht van de verbinding en het aantal onverzadigingen.

Verplichte moleculaire structuur is noodzakelijk om de fysische en chemische eigenschappen ervan te onderscheiden.

structuur

De moleculaire structuur van alendronaat is weergegeven in het bovenste beeld. De rode bollen komen overeen met de zuurstofatomen, de mosterd met de fosforatomen, de grijze bollen met de koolstofatomen, de witte bollen met de waterstofatomen, en de blauwe bol met de stikstof.

De structuur kan worden geassimileerd met een letter T, zigzaggend, waarvan het dak de sleutel is tot de reden waarom de verbinding wordt beschouwd als een bisfosfonaat. De PPi (O₃P─O─PO₃) is analoog aan het moleculaire plafond van de T (O₃P─C (OH)─PO₃), met het enige verschil dat het centrale atoom dat de fosfaatgroepen voor bisfosfonaten verbindt een bisfosfonkoolstof is.

Op zijn beurt is dit koolstof gebonden aan een hydroxylgroep (-OH). Uit deze koolstof komt een alkylketen van drie methyleeneenheden (-CH2─), die eindigt met een aminogroep (─NH₂).

Het is de aminogroep of een substituent met een stikstofatoom die verantwoordelijk is voor dit bisfosfonaat van de tweede generatie of de derde generatie.

In alendronaat zijn alle zure waterstoffen (H.⁺) zijn aan het milieu gegeven. Elke fosfaatgroep geeft twee H vrij⁺, en aangezien er twee groepen zijn, zijn ze in totaal vier H⁺ die die het zuur kunnen vrijgeven; het is om deze reden dat het vier zuurconstanten heeft (pka₁, pka₂, pka₃ en pka₄).

Moleculaire dynamiek

De alkylketen is in staat om zijn eenvoudige bindingen te roteren, wat flexibiliteit en dynamiek aan het molecuul geeft. De aminogroep kan hetzelfde doen in mindere mate. De fosfaatgroepen kunnen echter alleen de P-binding roteren─C (als twee draaiende piramides).

Bovendien zijn deze "rotating piramiden" waterstof bindingen en acceptoren, wanneer u een andere species of moleculaire oppervlak bijdrage die waterstofatomen, remmen, waardoor de alendronaat is hardnekkig verankerd. Elektrostatische interacties (bijvoorbeeld veroorzaakt door Ca-ionen²⁺) hebben ook dit effect.

Ondertussen blijft de rest van de T bewegen. De aminogroep, die nog steeds vrij is, heeft interactie met de omgeving eromheen.

eigenschappen

Alendroninezuur is een witte vaste stof die smelt bij 234 ° C en vervolgens ontleedt bij 235 ° C.

Het is zeer slecht oplosbaar in water (1 mg / l) en heeft een molecuulgewicht van ongeveer 149 g / mol. Deze oplosbaarheid neemt toe als het in zijn ionische vorm is, alendronaat.

Het is een verbinding met een hoog hydrofiel karakter, dus het is onoplosbaar in organische oplosmiddelen.

toepassingen

Het heeft toepassingen in de farmaceutische industrie. Op de markt wordt het verkregen met de namen Binosto (70 mg, bruistabletten) en Fosamax (10 mg tabletten en 70 mg tabletten eenmaal per week toegediend).

Als een niet-hormonaal medicijn helpt het bij de bestrijding van osteoporose bij menopauzale vrouwen. Bij mannen werkt het op de ziekte van Paget, hypocalciëmie, borstkanker, prostaatkanker en andere botgerelateerde ziekten. Dit vermindert het risico op mogelijke fracturen, met name van de heupen, polsen en de wervelkolom.

Door de hoge selectiviteit naar de botten kan het verbruik van de doses worden verlaagd. Hierdoor hoeven patiënten bijna elke week nauwelijks een tablet te gebruiken.

Werkingsmechanisme

Alendroninezuur is verankerd aan het oppervlak van de hydroxyapatietkristallen waaruit de botten bestaan. De groep ─OH van de biphosphonic koolstof bevordert de interacties tussen zuur en calcium. Dit gebeurt bij voorkeur in de omstandigheden van botremodellering.

Omdat de botten niet inert en statisch zijn maar dynamisch, heeft deze verankering een effect op de cellen van de osteoclasten. Deze cellen voeren botresorptie uit, terwijl osteoblasten verantwoordelijk zijn voor de opbouw ervan.

Zodra het zuur is verankerd aan het hydroxyapatiet, is het bovenste deel van de structuur -specifiek de groep -NH_2- remt de activiteit van het enzym farnesyl pyrofosfaat synthetase.

Dit enzym reguleert de syntheseweg van mevalonzuur en beïnvloedt bijgevolg rechtstreeks de biosynthese van cholesterol, andere sterolen en isoprenoïde lipiden.

Worden veranderd lipide biosynthese, prenylering van eiwitten wordt geremd, waardoor zonder de vorming van lipide eiwit dat essentieel is voor de vernieuwing van de functies van osteoclasten, ze uiteindelijk sterven (apoptose van osteoclasten).

Als gevolg van het bovenstaande neemt de osteoclastische activiteit af en kunnen de osteoblasten werken bij de constructie van het bot, het versterken en de dichtheid ervan verhogen.

Alendronzuurderivaten

Om een ​​derivaat te verkrijgen is het essentieel om de moleculaire structuur van de verbinding te modificeren door een reeks chemische reacties. In het geval van alendroninezuur zijn de enige mogelijke modificaties die van de -NH-groepen₂ en -OH (van de biphosphonic koolstof).

Welke aanpassingen? Alles hangt af van de synthesevoorwaarden, de beschikbaarheid van de reagentia, de schaal, de opbrengsten en vele andere variabelen.

Eén van de waterstofatomen kan bijvoorbeeld worden vervangen door een groep R─C = O, waardoor nieuwe structurele, chemische en fysische eigenschappen in derivaten worden gecreëerd.

Het doel van dergelijke derivaten is echter niets anders dan het verkrijgen van een verbinding met betere farmaceutische activiteit en die bovendien geringe gevolgen of ongewenste bijwerkingen vertoont voor diegenen die het medicijn consumeren.

referenties

1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Bisfosfonaten: werkingsmechanisme en rol in de klinische praktijk. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83(9), 1032-1045.
2. Turhanen, P. A., & Vepsäläinen, J.J. (2006). Synthese van nieuwe (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylideen) -1,1-bisfosfonzuurderivaten. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. Drugbank. (13 juni 2005). drugbank. Opgehaald op 31 maart 2018, van: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 mei 2017). Alendroninezuur. Opgeruimd op 31 maart 2018, van: NetDoctor.com
5. PubChem. (2018). Alendroninezuur. Opgewaardeerd op 31 maart 2018, van: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 maart 2018). Alendroninezuur. Opgehaald op 31 maart 2018, vanaf: en.wikipedia.org.