Ziekte van Canavan Symptomen, oorzaken, behandelingen

de Ziekte van Canavan het is een zeldzame genetische ziekte die optreedt omdat zenuwcellen in de hersenen beschadigd zijn en niet met elkaar kunnen communiceren.

Deze ziekte is aanwezig in elke samenleving en etniciteit, maar het is veel vaker voor in de Asjkenazische joodse bevolking (vestigden zich in het oosten van Midden-Europa) en hun nakomelingen, waarvan 1 in 6,400-13,00 mensen getroffen. De wereldwijde prevalentie is onbekend.

Kenmerken van de ziekte van Canavan

Deze ziekte valt binnen de groep van leukodystrofieën. Deze categorie omvat alle genetische aandoeningen waarbij de myeline-omhulsel die de axonen van neuronen omringt, beschadigd is en daarom is er geen goede communicatie tussen neuronen.

De meest voorkomende en tegelijkertijd de meest ernstige vorm van deze ziekte is neonatale of infantiele. Deze vorm van Canavan-ziekte treft pasgeboren kinderen of in hun eerste levensjaren.

Kinderen die aan deze ziekte lijden, hebben geen problemen tijdens de eerste levensmaanden, maar deze beginnen te bloeien tussen de 3 en 5 maanden.

De belangrijkste symptomen zijn het gevolg van het tekort aan ontwikkeling, waarbij de kinderen motorische problemen hebben die voorkomen dat ze zich omdraaien, hun hoofd draaien of zitten zonder enige steun..

Andere veel voorkomende symptomen zijn spierzwakte (hypotonie), abnormale ontwikkeling van het hoofd (macrocefalie) en prikkelbaarheid. In mindere mate kunnen ze ook problemen hebben met eten, toevallen en slaapproblemen.

Een andere minder vaak voorkomende vorm is de ziekte van Canavan bij het begin van de kindertijd of de adolescentie. Kinderen en adolescenten met deze ziekte hebben problemen met taalontwikkeling en motoriek, maar deze problemen zijn vaak zo mild dat ze niet worden geïdentificeerd als symptomen van de ziekte van Canavan..

De levensverwachting van mensen met de ziekte van Canavan is zeer heterogeen, varieert aanzienlijk afhankelijk van het tijdstip waarop de ziekte begint..

Kinderen die de neonatale of kindervorm hebben, leven meestal maar een paar jaar, hoewel sommigen de adolescentie bereiken en heel weinig tot de volwassenheid. Terwijl degenen die lijden aan de jeugdige vorm een ​​normale levensverwachting hebben.

symptomen

Zoals reeds vermeld, zijn er twee goed gedifferentieerde vormen van de ziekte van Canavan: neonatale of jeugdige aanvang en begin in de kindertijd of adolescentie.

Neonatale of baby-start

De symptomen van de ziekte van Canavan bij neonatale of jonge kinderen zijn zeer ernstig, meestal niet opgemerkt tot een leeftijd van 3-50 maanden en omvatten macrocephaly, verlies van motorische controle van het hoofd en gebreken in ontwikkeling. Ontwikkelingsachterstanden worden duidelijker naarmate het kind groeit.

De ernstigste symptomen zijn die gerelateerd aan motorische problemen, omdat kinderen niet kunnen zitten of opstaan ​​zonder ondersteuning, lopen of praten. Wanneer ze ouder worden, kan hypotonie leiden tot spasticiteit.

Zelfs als ze al deze motorische problemen hebben, kunnen ze leren om sociaal te communiceren, te glimlachen, objecten te wijzen ...

Sommige kinderen lijden ook aan optische atrofie, wat visuele problemen veroorzaakt, hoewel ze nog steeds objecten visueel kunnen identificeren.

Wanneer de symptomen toenemen, worden ze erger waardoor ze moeite hebben met slapen, toevallen en problemen met voeden. Het kind wordt volledig afhankelijk en heeft hulp nodig bij het uitvoeren van een taak.

De levensverwachting van deze kinderen is vrij kort, de meeste sterven binnen een paar jaar, hoewel sommige leven tot de adolescentie of de volwassenheid.

Gemiddelde kindertijd of adolescentie

De ziekte van Canavan van begin in de kindertijd of adolescentie is milder dan de vorige. Symptomen zijn onder meer enkele problemen bij de verbale en motorische ontwikkeling.

Hoewel meestal zijn ze zo mild dat minder ziektesymptomen Canavan geïdentificeerd, zodat deze ziekte meestal gediagnosticeerd na een analyse van de urine, omdat één van de markers is de hoge concentratie van asparaginezuur N-acetyl (NAA , voor het acroniem in het Engels) in de urine.

oorzaken

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen genaamd ASPA. Dit gen is de controle van het enzym aspartoacylase, dat verantwoordelijk is voor het afbreken van de moleculen van NAA.

De mutatie van het ASPA-gen zorgt ervoor dat aspartoacylase de effectiviteit vermindert, dus het zal niet genoeg NAA-moleculen afbreken en er zal een hoge concentratie van deze stof zijn. Hoe eerder deze mutatie optreedt, hoe slechter de effecten zijn.

Hoewel niet bekend werking van de moleculen van NAA, lijkt die betrokken zijn bij het transport van watermoleculen tot neuronen en veel van deze stof voorkomt dat nieuwe myeline is gevormd en vernietigd de bestaande. Dit zorgt ervoor dat de verbindingen tussen de neuronen niet correct werken en de hersenen zich niet normaal kunnen ontwikkelen.

Bovendien kan deze ziekte op een autosomaal recessieve manier worden overgeërfd. Dus, als elk lid van het paar een drager is van de pathogene variant van het ASPA-gen en zij besluiten een kind te krijgen, zullen ze waarschijnlijk:

• Het kind presenteert de ziekte in 25% van de gevallen.
• Het kind is in 50% van de gevallen drager, maar heeft geen problemen.
• De zoon is zelfs geen drager met 25%.

Het is zeer belangrijk dat personen die tot de risicobevolking, in casu de nakomelingen van Ashkenazi Joden genetische analyses uitgevoerd om te zien of ze drager van het gen ASPA voordat een kind.

behandeling

De behandeling hangt af van de vorm van de ziekte en de symptomen die elk individu presenteert.

Behandeling van de ziekte van Canavan bij pasgeborenen of kinderen

Momenteel is er geen remedie voor de ziekte van Canavan, dus de beschikbare therapieën zijn gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt door ondersteuning, voeding en hydratering te bieden en infecties te voorkomen en te behandelen.

Het wordt aanbevolen dat kinderen een fysiotherapeutische behandeling krijgen om hun houding en hun motoriek te verbeteren, om contracturen en spierproblemen, zoals decubitusulcera, te vermijden en te behandelen. Ze kunnen ook deelnemen aan therapeutische en educatieve programma's om hun communicatieve vaardigheden te verbeteren.

Behandeling met medicatie omvat anti-epileptica (AED's) als het kind epileptische aanvallen heeft, acetazolamide (handelsnaam Diamox)^®) om de intracraniale druk en injecties van botulinumtoxine (Botox) te verminderen^®) om spasticiteit te behandelen als het aanwezig is.

Het is noodzakelijk om elke 6 maanden te volgen om de toestand van het kind te controleren en hoe zijn ontwikkeling verloopt.

Behandeling voor de ziekte van Canavan van middelbare leeftijd of adolescentie

Mensen die lijden aan deze vorm van de ziekte ervaren veel mildere symptomen, dus hebben ze meestal alleen therapieën nodig om hun taal of speciale educatieve programma's te verbeteren. Ze hebben geen medicijnen nodig.

Jaarlijkse controle van de toestand van het kind wordt aanbevolen.

Nieuwe behandelingstherapieën

De effectiviteit van andere therapieën in zowel mensen- als diermodellen wordt momenteel bestudeerd.

Studies met mensen

- Niet-virale vector

De effectiviteit van een genetische transplantatie wordt onderzocht in de hersenen van kinderen met de ziekte van Canavan, met behulp van een niet-virale vector.

De eerste resultaten tonen aan dat dit type transplantatie goed wordt verdragen door kinderen en zorgt ervoor dat bepaalde biochemische, radiologische en metabole veranderingen, maar niet nuttig om de ziekte te genezen, dus het wordt nog getest (Leone et al 2000 Janson et tot 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) voeren een onderzoek uit waarin het gezonde ASPA-gen op verschillende plaatsen in het kinderlichaam wordt getransplanteerd, waarbij AAV2 als een vector wordt gebruikt. In een van de tests waaraan 10 vrijwillige kinderen deelnamen. In 3 van hen werkte het transplantaat en neutraliseerde het zijn antilichamen, maar geen van de kinderen verbeterde.

- Lithiumcitraat

Lithiumcitraat kan het niveau van NAA-concentratie in de hersenen verminderen, dus Assadi et al. (2010) besloten om een ​​experiment uit te voeren waarin ze 60 dagen lithiumcitraat toedienden aan 6 mensen met de ziekte van Canavan.

Er werd gevonden dat de concentratieniveaus van NAA in de basale ganglia en in de witte massa van de frontale kwab, hoewel er geen klinische verbeteringen werden gevonden.

- Glyceroltriacetaat

Het gebrek aan aspartoacilasas enzymen oorzaken hebben lage niveaus van acetaat in de hersenen, dus Mahavarao en zijn team (2009) besloten om glyceroltriacetaat beheren twee patiënten met de ziekte van Canaval om hun niveau van acetaat te verhogen en te zien of dat de toegenomen ook de niveaus van aspartoacylase.

De verbinding werd goed verdragen door de patiënten, hoewel er geen klinische verbeteringen werden gevonden. Ze voeren momenteel testen uit door een grotere hoeveelheid glyceroltriacetaat toe te dienen.

Studies met dieren

Een van de manieren om diermodellen te maken die een ziekte vertegenwoordigen, is door dieren te maken overweldigend. Deze dieren, meestal muizen, zijn genetisch gemodificeerd om het gen dat in de ziekte is veranderd te verwijderen of te veranderen. In dit geval is het gemodificeerde gen het ASPA-gen.

Diermodellen dienen om de ziekte beter te begrijpen, bestuderen het biologische verband ervan en controleren de effectiviteit van nieuwe behandelingen.

Matalon et al. (2003) gebruikte muizen overweldigend om de effectiviteit van een gentherapie met AAV2 als een vector te controleren. Ze ontdekten dat er verbeteringen waren opgetreden in de myeline-omhulsels, maar alleen in sommige delen, niet in het hele brein.

Het Surendran-team in samenwerking met de Genzyme Corporation (2004) testte een behandeling met stamceltransplantatie. Ze ontdekten dat er nieuwe oligodendrocyten waren geproduceerd, maar niet genoeg om alle myelineschede te herstellen.

Een ander team probeerde een therapie die bestond uit het vervangen van de aspartoaciclasa-enzymen die niet goed werkten met nieuwe die werden geïnjecteerd in het peritoneum van de muizen overweldigend.

De kortetermijnresultaten lieten zien dat de enzymen de bloed-hersenbarrière passeerden (het doel bereikten) en in staat waren om de niveaus van NAA in de hersenen aanzienlijk te verminderen. Hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, is het noodzakelijk om een ​​longitudinale studie uit te voeren om de langetermijneffecten te verifiëren (Zano et al., 2011).

diagnose

De eerste signalen die artsen waarschuwen dat iets niet klopt, zijn natuurkundigen, met name hypotonie en macrocephalie.

Normaal gesproken, als deze tekenen worden waargenomen, wordt meestal een neuroimaging-onderzoek gedaan om te controleren of hij tekenen van leukodystrofie vertoont, zoals een lagere dichtheid van witte stof. Het is opmerkelijk dat deze test minder effectief is bij kinderen met de ziekte van Canavan vanaf het begin in de kindertijd of adolescentie.

Als eenmaal is aangetoond dat het kind lijdt aan leukemie, worden specifiekere tests uitgevoerd om andere ziekten uit te sluiten, waaronder:

• Controleer de NAA-niveaus met:
  • Urine analyse.
  • Analyse van het vruchtwater (als het kind nog niet is geboren).
• Controleer de activiteit van aspartoaciclasse enzymen door middel van:
  • Culturen van huidcellen om de fibroblastniveaus te controleren (hoewel deze test onbetrouwbaar is).
  • Niveaus van dit enzym in witte bloedcellen en bloedplaatjes.
  • Amniocyten (foetale cel) als het kind nog niet is geboren.

De laatste stap om de ziekte te bevestigen zou zijn om een ​​genetische studie uit te voeren op de volgende manier:

1. Er wordt gecontroleerd of zij aanwezig zijn een aantal varianten van ASPA pathogene gen (de meest bekende zijn p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter en p.Ala305Glu) zijn.
2. Als slechts één van deze varianten aanwezig is of als er geen aanwezig is, wordt een analyse van de sequentieanalyse uitgevoerd.
3. Als slechts één variant of geen wordt gevonden in de analyse van de sequentie, wordt een analyse van duplicatie en deletie uitgevoerd.

referenties

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithiumcitraat verminderen buitensporig intra-cerebraal N-acetylaspartaat bij de ziekte van Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, G Larijani, Sharrar W, Liouterman L, A Camp , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacylase-genoverdracht naar het centrale zenuwstelsel van zoogdieren met therapeutische implicaties voor de ziekte van Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster En Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryltriacetaat voor de ziekte van Canavan: een proef met lage doses bij zuigelingen en evaluatie van een hogere dosis voor toxiciteit in het model met de tremor-rat. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, tyring SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-geassocieerde door virus gemedieerde aspartoacylase-genoverdracht naar de hersenen van knock-outmuizen voor ziekte van Canavan. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan-ziekte. In R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (Internetpagina). Seattle: University of Washington.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J. Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, blz Leone immuunrespons op AAV in een fase I studie voor de ziekte Canavan. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. National Institute of Health, NIH. (21 juni 2016). Canavan-ziekte. Ontvangen van Genetica Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, G Parsons, Yang W, tyring SK, Michals-Matalon K, R. Matalon neurale stamcellen differentiëren in Mouse oligodendrocyten in de hersenen van een knockout muismodel van de ziekte Canavan . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modificatie van aspartoacylase voor mogelijk gebruik in enzymvervangingstherapie voor de behandeling van de ziekte van Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.