Mitochondriale aandoeningen Symptomen, oorzaken, behandelingen



de mitochondriale ziekten ze zijn een zeer heterogene groep van aandoeningen die ontstaan ​​als gevolg van disfunctie van de mitochondriale ademhalingsketen (Chinnery, 2014).

Zij zijn het resultaat van spontane of overgeërfde mutaties hetzij in het mitochondriaal DNA (mtDNA) of nucleair DNA (nDNA), hetgeen leidt tot verstoorde functies van de eiwitten of moleculen van RNA (ribonucleïnezuur) die normaal in de mitochondriën bevinden ( uited Mitochondrial Disease Foundation).

De mitochondriale ademhalingsketen (CRM) bestaat uit vijf complexen (I, II, III, IV en V) en twee moleculen die fungeren als een link, co-enzym Q en cytochroom c. Het brede scala van veranderingen in het mitochondriale oxidatieve metabolisme, voorwaarden heterogene frames omvat onder de naam van mitochondriale ziekten (Eirís, 2008).

Maar om beter te begrijpen waar deze aandoeningen uit bestaan, moeten we weten wat mitochondriën zijn.

Wat zijn mitochondria?

Mitochondria zijn cytoplasmische organellen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylatie. Ze zijn verantwoordelijk voor het creëren van meer dan 90% van de energie die het lichaam nodig heeft om het leven te behouden en de groei te ondersteunen.

Wanneer mitochondria falen, wordt elke keer minder en minder energie gegenereerd in de cel waardoor celschade en zelfs celdood wordt veroorzaakt.

Als dit proces door het hele lichaam wordt herhaald, beginnen de hele systemen te falen en kan het leven van de persoon die eraan lijdt ernstig worden aangetast..

De ziekte treft vooral kinderen, maar het begin van de ziekte bij volwassenen komt steeds vaker voor (United Mitochondrial Disease Foundation).

Zodra de mitochondria helder zijn, is het bekend dat elke menselijke cel duizenden kopieën van mitochondriaal DNA (mtDNA) bevat. Bij de geboorte zijn ze meestal allemaal identiek, wat homoplasmie wordt genoemd. Daarentegen kunnen individuen met mitochondriale stoornissen als gevolg van mutatie van mtDNA een mengsel van gemuteerd en wild-type mtDNA herbergen binnen elke cel, die heteroplasmie wordt genoemd. (Chinnery, 2014).

Terwijl sommige mitochondriale aandoeningen alleen van invloed op een orgaan, bijvoorbeeld het oog in lebers opticusatrofie, vele andere mitochondriale aandoeningen betrekking hebben op meerdere orgaansystemen en hebben vaak neurologische en myopathische functies. Mitochondriale aandoeningen kunnen op elke leeftijd voorkomen (Chinnery, 2014).

Prevalentie van mitochondriale ziekten

Wat betreft de overwicht, Mitochondriale stoornissen komen vaker voor dan eerder werd gedacht, tot het punt dat het een van de meest voorkomende erfelijke metabole stoornissen is.

Op basis van de beschikbare gegevens is een conservatieve schatting van de prevalentie van mitochondriale ziekten 11,5 per 100.000 inwoners (Chinnery, 2014)..

Arpa en medewerkers (2003) schatten dat de prevalentie berekend in Spanje 5,7: 100,000 is voor personen ouder dan 14 jaar.

Lijst van meest voorkomende mitochondriale ziekten

Omdat mitochondria zoveel verschillende functies in verschillende weefsels uitvoeren, zijn er letterlijk honderden mitochondriale ziekten.

Elke aandoening produceert een spectrum van symptomen en tekens die in de vroege stadia van de diagnose verwarrend kunnen zijn voor patiënten en artsen.

Vanwege de complexe wisselwerking tussen honderden genen en cellen moeten samenwerken om handhaven onze metabolische machines vlot verloopt, is een kenmerk van mitochondriale ziekte mutaties identiek mtDNA kan niet identiek ziekten produceren (Verenigde Mitochondrial Stichting).

Dus enkele van de meest voorkomende syndromen en tekenen van mitochondriale pathologie zijn de volgende (Chinnery, 2014; Associatie van patiënten met mitochondriale pathologie):

  • Alpers-Huttenlocher-syndroom: Het wordt gekenmerkt door hypotonie, toevallen en leverfalen.
  • Ataxisch neuropathiesyndroom: Gekenmerkt door epilepsie, dysartrie en / of myopathie.
  • Chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO): Cursus met externe oftalmoplegie, bilaterale ptosis en milde proximale myopathie.
  • Kearns-Sayre-syndroom (KSS): Progressieve externe oftalmoplegie die begint vóór de leeftijd van 20, pigmentretinopathie, ataxie, myopathie, dysfagie, diabetes mellitus, hypoparathyreoïdie, dementie.
  • Pearson-syndroom: Sideroblastische anemie bij kinderen, pancytopenie, exocriene pancreasinsufficiëntie, renale tubulaire defecten.
  • Myopathie en infantiele lactaatacidose: Hypotonie in het eerste levensjaar, moeilijkheden met voeden en ademhalen. De fatale vorm kan worden geassocieerd met cardiomyopathie en / of het syndroom van Toni-Fanconi-Debre.
  • Leigh-syndroom: Tekenen van encefalopathie van het cerebellum en de hersenstam bij het begin van de baby, de voorgeschiedenis van de moeder van neurologische aandoeningen of het Leigh-syndroom.
  • Mitochondriaal DNA-depletiesyndroom (MDS): Begin tijdens de kindertijd en wordt gekenmerkt door spierzwakte en / of leverfalen.
  • Neurogene zwakte met ataxie en rhinitis pigmentosa (NARP): Perifere neuropathie van volwassen begin of late kindertijd, ataxie, pigmentaire retinopathie.
  • Mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en episodes van beroerte (MELAS-syndroom): Afleveringen die beroertes simuleren vóór de leeftijd van 40, epileptische aanvallen en / of dementie en melkzuuracidose.
  • Myoclonische myoclonische epilepsie met sensorische ataxie (MEMSA): Gekenmerkt door myopathie, epileptische aanvallen en cerebellaire ataxie.
  • Myoclonische epilepsie met gescheurde rode vezels (Merrf): Mioclonieën, epileptische aanvallen, cerebellaire ataxie, myopathie, dementie, optische atrofie en spasticiteit.
  • Mitrochondriale neurogastro-intestinale encefalopathie (MNGIE): Start voor de leeftijd van 20, progressieve externe oftalmoplegie, ptosis, zwakte van de ledematen en spijsverteringsproblemen, onder anderen.
  • Optic neuropathy hereditary Leber (Lhon): Bleke bilaterale subacute visuele insufficiëntie. Gemiddelde leeftijd van begin bij 24 jaar. Meer prevalentie bij vrouwen dan bij mannen met een ratio van 4: 1. Gekenmerkt door dystonie en cardiale pre-excitatiesyndromen.

symptomen

De symptomen van mitochondriale ziekten zijn erg gevarieerd en hangen af ​​van waar de schade zich bevindt, onder andere.

Sommige mitochondriale stoornissen treffen slechts één orgaan, maar de meeste hebben betrekking op meerdere systemen.

Daarom is de meest voorkomende algemene symptomen van mitochondriale ziekte omvatten:

  • Defect in groei
  • Psychomotorische retardatie
  • Parpebral ptosis
  • Externe oftalmoplegie
  • Oogaandoeningen
  • Proximale myopathie
  • Intolerantie om te oefenen
  • Centrale of perifere hypotonie
  • cardiomyopathie
  • Sensorineurale doofheid,
  • Optische atrofie
  • Pigmentaire retinopathie
  • Diabetes mellitus
  • Maag-darmstoornissen
  • Malabsorptiesyndroom
  • Endocriene aandoeningen
  • Hematologische aandoeningen

de symptomen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel Ze fluctueren vaak en onder hen zijn:

  • encefalopathie
  • krampen
  • zwakzinnigheid
  • migraine
  • Afleveringen vergelijkbaar met een beroerte
  • ataxie
  • spasticiteit

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

oorzaken

Mitochondriale aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door defecten in nucleair DNA (nDNA) of mitochondriaal DNA (mtDNA).

Nucleaire genetische defecten kunnen worden overgeërfd op een autosomaal dominante of autosomaal recessieve manier. Mitochondriale DNA-defecten worden overgedragen via maternale overerving.

Deleties van mitochondriaal DNA komen in het algemeen de novo voor en veroorzaken daarom ziekte bij een enkel familielid.

De vader van een getroffen persoon loopt geen risico om de pathogene variant van mtDNA te hebben, maar de moeder van een getroffen persoon heeft meestal de mitochondriale pathogene variant en kan al dan niet symptomen hebben (Chinnery, 2014).

 Diagnose van mitochondriale ziekten

Met meer dan 1000 nucleaire genen die coderen voor mitochondriale eiwitten, kan moleculaire diagnose een uitdaging zijn. (Chinnery, 2014).

Daarom is de diagnose van mitochondriale ziekten gebaseerd op klinische verdenking, gesuggereerd door de anamnese-gegevens, het lichamelijk onderzoek en de resultaten van algemene complementaire verkenningen. Later worden specifieke tests van mitochondriale dysfunctie uitgevoerd.

de verkenningen zijn meestal noodzakelijk tijdens het bestuderen van de ziekte zijn onder meer:

  • Fundus onderzoek dat toelaat om de binnenkant van de oogbol te observeren om een ​​ziekte te diagnosticeren.
  • Electroencephalography (EEG).
  • Auditieve evoked potentials, somatosensorische potentialen en visuele evoked potentials.
  • Electromyogram (EMG).
  • Elektro-neurografisch onderzoek evenals neuroimaging-testen zoals CT van de hersenen en, vooral, cerebrale magnetische resonantie (MR), kunnen zeer nuttige spectroscopische MR zijn.

Het is bijvoorbeeld waargenomen als bilaterale hyperintensignalen in de kernen van de basis typerend zijn voor het Leigh-syndroom.

Infarct-achtige laesies in de achterste hersenhelften zijn aanwezig in het MELAS-syndroom, terwijl diffuus abnormale signalen van de cerebrale witte stof worden gevisualiseerd in het Kearn-Sayre-syndroom.

Berekeningen van de ganglia van de basis komen vaak voor bij MELAS en Kearn-Sayre-syndroom (Eirís, 2008).

Het wordt meestal ook gedaan a eerste metabole studie om vervolgens diagnostische bevestigende tests uit te voeren, zoals morfologische en histoenzymatische onderzoeken, elektronenmicroscopie, biochemische studie en genetische studie gericht op het aantonen van veranderingen in mtDNA en in de toekomst ook van DNA.

Wat betreft de genetische studie, het is gebleken dat bij sommige personen het klinische beeld kenmerkend is voor een specifieke mitochondriale aandoening en de diagnose kan worden bevestigd door de identificatie van een pathogene variant van mtDNA..

Daarentegen is dit bij de meeste mensen niet het geval, en is een meer gestructureerde aanpak nodig, namelijk studeren uit de familiegeschiedenis, bloedanalyse en / of concentratie van cerebrospinale vloeistoflactaat tot neuroimagingstudies, hartevaluatie, en moleculaire genetische tests.

Ten slotte is in vele individuen waarin moleculair genetische testen geeft weinig informatie of kan een diagnose niet bevestigen, kunt u een verscheidenheid van verschillende klinische studies, zoals een uit te voeren spierbiopsie voor de functie van de ademhalingsketen (Chinnery, 2014).

behandeling

Er is geen specifieke genezende behandeling voor mitochondriale ziekten. Behandeling van mitochondriale ziekten grotendeels ondersteunend, palliatieve en kan de vroegtijdige diagnose en behandeling van diabetes mellitus, hartslag, ptosis correctie vervanging cataract intraoculaire lenzen en cochleaire implantatie omvatten perceptief gehoorverlies (Chinney, 2014).

Onder de algemene maatregelen ze ontmoeten elkaar (Eirís, 2008):

  • Vermijden van thermische stress (koorts of lage temperaturen)
  • Vermijd intensieve lichaamsbeweging. Aërobe oefening kan echter de spierkrachtcapaciteit verbeteren.
  • Vermijding depressiva van de mitochondriale ademhalingsketen (fenytoïne, barbituraten) en remmers van mitochondriale eiwitsynthese (chloramfenicol, tetracyclinen) of carnitine stofwisseling (valproïnezuur) (EIRIS 2008).

Onder de farmacologische maatregelen ze ontmoeten elkaar (Eirís, 2008):

  • Co-enzym Q10 (ubiquinon): krachtige antioxidant die elektronen van complexen I en II overbrengt naar cytochroom C.
  • Idebenone: vergelijkbaar met CoQ10. Het passeert de bloed-hersenbarrière en heeft antioxiderende kracht.
  • Vitaminen: zoals riboflavine en natriumsuccinaat. Behandeling met vitamine K en C verbetert oxidatieve fosforylering. In sommige veranderingen van de mitochondriale ademhalingsketen is gerapporteerd geïsoleerd observeren van de klinische verbetering door toediening van thiamine, riboflavine niacinamide en zo fungeren als cofactoren in de keten mitochondriale elektronentransport. Het kan ook effectief liponzuur om cellulaire ATP-synthese te verhogen en het gebruik en glucose door oxidatie.
  • Corticosteroïden en monoamine oxidase-remmers: ze kunnen effectief zijn, omdat ze peroxidatie remmen en membranen beschermen.
  • L-carnitine: verbetert spierzwakte, cardiomyopathie en soms encefalopathie.
  • L-Tryptofaan: kan bij sommige patiënten met MERRF af en toe verbetering van de myoclonus en ventilatie toepassen.
  • Natriumdichlooracetaat: remt de hepatische synthese van glucose en stimuleert het gebruik ervan door perifere weefsels, waardoor het cerebrale oxidatieve metabolisme wordt verbeterd. Het moet worden gebruikt in combinatie met thiamine.

prognose

Mitochondriale ziekten zijn meestal degeneratieve processen, alhoewel het in sommige gevallen een stationaire chronisch verloop met recidiverende neurologische verschijnselen hebben en tonen zelfs spontaan verbetering van herstel, zoals bij benigne tekort COX.

Gewoonlijk is de prognose beter in zuivere myopathische vormen dan in encefalopathische vormen. De ziekte bij kinderen is meestal agressiever dan bij mensen bij wie het zich al manifesteert als volwassenen.

De behandeling meestal niet meer te halen dan een vertraging van het natuurlijke proces, met enkele uitzonderingen, waaronder primaire processen CoQ10 deficiëntie of carnitine (EIRIS, 2008) zijn.

Als u meer informatie wilt vanuit het oogpunt van een getroffen persoon, kunt u naar deze verklarende video gaan.

referenties

  1. Chinnery, P. F. (2014). Mitochondriale aandoeningen Overzicht. Gene beoordelingen,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalentie en progressie van mitochondriale ziekten: een onderzoek onder 50 patiënten. Muscle Nerve, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Mitochondriale ziekten. Therapeutische diagnostische protocollen van de AEP: kinderneurologie, 15, 105-112.